Commentaire de l’industrie HKeyBio

VAV1 : une percée dans le ciblage d’une protéine de maladie auto-immune difficile

Série Cibles et modèles auto-immunes | Numéro 32

Publié initialement en chinois le 10 juillet 2025. Ce commentaire reflète les informations disponibles au 10 juillet 2025.

VAV1 intègre la signalisation des récepteurs immunitaires via une activité dépendante du facteur d'échange de nucléotides guanine (GEF) et des fonctions d'échafaudage indépendantes du GEF. La dégradation ciblée offre un moyen potentiel de moduler ce nœud de signalisation difficile à traiter. Cet article passe en revue sa biologie, le développement précoce du MRT-6160 et les modèles de maladies précliniques pertinents.

Guide de lecture

01 Aperçu de la cible VAV1

02 Mécanismes de signalisation VAV1

03 Progrès dans le développement de médicaments dirigés par VAV1

04 Indications potentielles et modèles précliniques pertinents

01 Aperçu de la cible VAV1

VAV1 (Vav guanine nucléotide change factor 1) est membre de la famille VAV, aux côtés de VAV2 et VAV3. Le gène VAV1 humain est situé sur le chromosome 19p13.3. VAV1 est exprimé principalement dans les lignées hématopoïétiques, notamment les lymphocytes T, les lymphocytes B et les macrophages. Sa caractéristique déterminante est une double fonctionnalité : elle active les GTPases de la famille Rho telles que RAC1 via son activité GEF et agit également comme un échafaudage qui aide à assembler des complexes de signalisation. Ces fonctions complémentaires font de VAV1 un coordinateur central de l’activation des cellules immunitaires. [3]

02 Mécanismes de signalisation VAV1

VAV1 contribue au développement, à l’activation et à la régulation fonctionnelle des lymphocytes T et des lymphocytes B. Ce double rôle en fait une cible potentielle de maladies auto-immunes pour moduler ensemble les réponses des lymphocytes T et B.

Signalisation des récepteurs de cellules T

Suite à l'engagement du récepteur des lymphocytes T (TCR)/CD3, la phosphorylation médiée par LCK prend en charge l'activation de ZAP70 et l'assemblage de complexes de signalisation contenant LAT et SLP-76. VAV1 interagit avec SLP-76 et d'autres composants via ses domaines SH2 et SH3. Son activité GEF active RAC1 et les GTPases de la famille Rho associées. En parallèle, les fonctions d'échafaudage de VAV1 aident à coordonner la signalisation proximale du récepteur, y compris les voies du calcium et de la protéine kinase C (PKC) liées au PLCγ1. Le réseau résultant active des facteurs de transcription, notamment NFAT, NF-κB et AP-1, régulant la prolifération, la différenciation et la production de cytokines des lymphocytes T. Il s’agit de branches interconnectées plutôt que d’une seule voie linéaire GEF – RAC1 – PLCγ1. [4]

Signalisation des récepteurs de cellules B

L'engagement du récepteur des cellules B (BCR) active les kinases proximales, notamment LYN et SYK, et recrute des adaptateurs tels que BLNK/SLP-65. VAV1 participe aux complexes de signalisation contenant SLP-65, BTK et GRB2. Son activation dépendante du GEF de RAC1 et des GTPases associées, ainsi que ses fonctions d'adaptateur, aident à coordonner les réponses BCR impliquant la signalisation calcique liée au PLCγ2, la PKC et les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK). Les facteurs de transcription en aval, notamment NFAT et NF-κB, influencent l’activation, la prolifération, la production d’anticorps et les réponses immunitaires des lymphocytes B. Les contributions de VAV1 et d'autres membres de la famille VAV varient selon le type de cellule et le contexte de signalisation. [5]

Ensemble, l'activation des GTPases de la famille Rho dépendante du GEF par VAV1 et ses fonctions d'échafaudage indépendantes du GEF intègrent et transmettent des signaux qui régulent les réponses immunitaires des lymphocytes T et B.

 Figure 1. VAV1 dans la signalisation des récepteurs des lymphocytes T et B. D'après Neurath et Berg [1], figure 1. © 2024 Les auteurs ; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Progrès dans le développement de médicaments dirigés par VAV1

VAV1 est depuis longtemps une cible médicamenteuse difficile. Sa structure multidomaine combine l'activité du GEF avec des fonctions d'échafaudage, il lui manque une poche de liaison conventionnelle évidente pour les petites molécules et elle partage une homologie substantielle avec d'autres membres de la famille VAV. MRT-6160 a ouvert une nouvelle voie à travers ces barrières en dégradant sélectivement la protéine.

Tableau 1. Pipeline de médicaments dirigés par VAV1 au moment de la rédaction de l'article original.

Développé par Monte Rosa Therapeutics, le MRT-6160 est décrit comme le premier dégradateur sélectif de colle moléculaire VAV1 de sa catégorie. Il agit en aval des récepteurs des lymphocytes T et B et peut réduire les cytokines pro-inflammatoires impliquées dans l'auto-immunité. En octobre 2024, Monte Rosa a conclu un accord de licence mondial exclusif de développement et de commercialisation avec Novartis pour les dégradeurs VAV1, dont le MRT-6160. Les conditions comprenaient un paiement initial de 150 millions de dollars et jusqu'à 2,1 milliards de dollars d'étapes potentielles de développement, de réglementation et de vente, soit un total potentiel de 2,25 milliards de dollars avant redevances et partage des bénéfices. Novartis a obtenu les droits et la responsabilité mondiaux du développement à partir de la phase 2 ; Monte Rosa a conservé la responsabilité de l'étude de phase 1. [6]

 Figure 2. MRT-6160 dans un modèle de transfert de lymphocytes T de colite : histologie du côlon et lectures de cytokines. Présentation corporative de Monte Rosa Therapeutics [8] ; l'image fournie a été créditée à « Xin Yao Lie Ren Bi Ji ». © Monte Rosa Thérapeutique.

Des études précliniques ont rapporté des réductions significatives de l’activité de la maladie dans un modèle de transfert de lymphocytes T de colite et un modèle d’arthrite induite par le collagène (CIA). Le MRT-6160 oral a rapidement dégradé le VAV1 in vivo en relation avec l'exposition au médicament, tandis que des études cellulaires ont montré des effets dépendants de la concentration sur l'activation des cellules immunitaires et les fonctions effectrices. [2,9] Ces résultats soutiennent un potentiel thérapeutique substantiel dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, notamment la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin et le psoriasis. Avec un développement plus poussé et une validation clinique, cette approche pourrait offrir de nouvelles options de traitement aux patients ; l’efficacité dans ces maladies humaines n’avait pas été établie au moment de la rédaction de l’article original.

 Figure 3. MRT-6160 dans un modèle CIA chez des souris DBA/1 : scores cliniques, histologie articulaire et scores histopathologiques. Tiré de l’affiche Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 associée à Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Thérapeutique.

04 Indications potentielles et modèles précliniques pertinents

Les stratégies dirigées vers VAV1 peuvent avoir une large applicabilité dans les maladies auto-immunes et inflammatoires médiées par les lymphocytes T et/ou B, s'étendant potentiellement à de nombreuses affections présentées dans la figure 4. Il s'agit d'une hypothèse thérapeutique dans toutes les indications, plutôt que d'une preuve que la dégradation de VAV1 est cliniquement efficace dans toutes les affections.

Maladies auto-immunes. Les exemples incluent la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux systémique (LED), la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC).

Maladies inflammatoires chroniques. Les exemples incluent le psoriasis, la spondylarthrite ankylosante et l’arthrite juvénile idiopathique.

 Figure 4. Paysage d'indications potentielles pour les thérapies dirigées par VAV1. D'après Neurath et Berg [1], figure 3 ; Les symboles d’approbation et d’enquête des classes de médicaments reflètent cette publication de 2024. Les points d’interrogation indiquent le potentiel VAV1 proposé. © 2024 Les auteurs ; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio développe des modèles pour plusieurs espèces, souches, mécanismes et sous-types de maladies. Son portefeuille comprend des modèles pertinents pour les maladies évoquées ci-dessus, offrant aux chercheurs précliniques un large choix d'outils alignés sur la biologie cible et la traduction clinique. Les modèles animaux disponibles sont les suivants :

Tableau 2. Modèles de maladies auto-immunes pertinents proposés par HKeyBio.

Abréviations : IMQ, imiquimod; IL, interleukine; NHP, primate non humain ; DSS, sulfate de dextrane sodique ; TNBS, acide 2,4,6-trinitrobenzènesulfonique ; TLR7, récepteur Toll-like 7 ; AChR, récepteur de l'acétylcholine. Ce sont des modèles représentatifs de maladies ; L’engagement et l’adéquation des cibles spécifiques au candidat doivent être confirmés.

Données du modèle représentatif

Psoriasis (Pso)

Le psoriasis est une maladie cutanée qui provoque une éruption cutanée accompagnée de plaques squameuses et prurigineuses, affectant généralement les genoux, les coudes, le tronc et le cuir chevelu. Dans le psoriasis en plaques, le renouvellement accéléré des cellules cutanées produit des plaques sèches et squameuses.

 Figure 5. Modèle de psoriasis induit par IMQ chez les macaques cynomolgus. Exemples de données HKeyBio : aspect de la peau, score PASI, histopathologie et mesures cutanées d'IL-17/IL-36.

Lupus érythémateux systémique (LED)

Le LED est une maladie complexe et hétérogène caractérisée par la production d'autoanticorps et le dépôt de complexes immuns, suivis de lésions des tissus cibles. C'est la maladie que la plupart des gens appellent « lupus ». Les symptômes courants comprennent une éruption cutanée, des douleurs ou un gonflement des articulations (arthrite), un gonflement des pieds et autour des yeux, souvent dû à une atteinte rénale, une fatigue extrême et une fièvre légère.

 Figure 6. Modèle de type SLE induit par un agoniste TLR7 chez les macaques cynomolgus. Exemples de données HKeyBio : anticorps anti-ADNdb, IFN-α cutané, protéine urinaire et histopathologie.

 Figure 7. Modèle de type SLE induit par un agoniste TLR7 chez des souris C57BL/6. Exemples de données HKeyBio : poids corporel, poids de la rate, anticorps sériques, populations de cellules immunitaires spléniques et histopathologie rénale.

Maladie inflammatoire de l'intestin (MII)

Les MII englobent un groupe complexe de maladies caractérisées par une inflammation à long terme du tractus gastro-intestinal. Ses deux formes principales sont la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

 Figure 8. Modèle de colite induite par le DSS chez les primates non humains. Exemples de données HKeyBio : indice d'activité de la maladie (DAI), indice endoscopique, anatomie du côlon et scores histopathologiques.

 Figure 9. Modèle de colite chronique induite par le DSS chez la souris C57BL/6. Exemples de données HKeyBio : poids corporel, longueur et poids du côlon, DAI, rapport poids/longueur du côlon et score histopathologique.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

La PR est une maladie auto-immune. L'arthrite induite par le collagène est un modèle auto-immun expérimental induit par l'immunisation avec du collagène de type II, un composant majeur du cartilage articulaire, chez les rongeurs sensibles, notamment les rats et les souris, et chez les primates non humains. Après la vaccination, les animaux développent une polyarthrite auto-immune qui partage de multiples caractéristiques cliniques et histologiques avec la PR humaine.

 Figure 10. Modèle d’arthrite induite par le collagène chez les macaques cynomolgus. Exemples de données HKeyBio : poids corporel, score clinique, ALP/CRP sérique et IgG anti-collagène.

 Figure 11. Modèle CIA chez des souris DBA/1. Exemples de données HKeyBio : poids corporel, score clinique, CRP sérique, IL-6 articulaire et histologie articulaire.

HKeyBio propose également des modèles personnalisés pour répondre à des besoins de recherche spécifiques. Nous sommes ouverts aux opportunités de soutenir le développement de médicaments auto-immuns et invitons les chercheurs à nous contacter pour discuter de leurs projets.

Références

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 comme cible thérapeutique putative dans les maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Tendances Immunol. 2024;45(8):580-596. Source

[2] Cartwright A et coll. Un dégradateur de colle moléculaire dirigé par VAV1, le MRT-6160, réduit l'inflammation des articulations dans un modèle de maladie auto-immune de l'arthrite induite par le collagène. Arthrite rhumatol. 2023 ; 75 (supplément 9). Résumé de la conférence et affiche ACR 2023 associée. Source

[3] Atlas des protéines humaines. Informations sur le gène VAV1. Chromosome 19, cytobande p13.3 ; Gène ensembl ENSG00000141968 ; Gène NCBI 7409. Source

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O et al. Fonction de l'activité d'échange de nucléotides de Vav1 dans le développement et l'activation des lymphocytes T. Signal scientifique. 2009;2:ra83. Source

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Les protéines de la famille Vav constituent des points de ramification disparates pour des voies de signalisation BCR distinctes. Eur J Immunol. 2020 ; 50 : 1912-1928. Source

[6] Thérapeutique Monte Rosa. Accord de licence mondial avec Novartis pour faire progresser les dégradateurs de colle moléculaire dirigés par VAV1 modulant les cellules T et B. 28 octobre 2024. Source

[7] Thérapeutique Monte Rosa. Résultats financiers et mises à jour de l'activité du premier trimestre 2025. 8 mai 2025. Source

[8] Thérapeutique Monte Rosa. Présentation d'entreprise déposée auprès de la Securities and Exchange Commission des États-Unis, janvier 2025 ; la diapositive 41 contient l’histologie de la colite et les panels de cytokines correspondant à la figure 2. Source

[9] Cartwright A et coll. P164 : MRT-6160, un dégradateur de colle moléculaire dirigé par VAV1, inhibe la progression de la maladie et l'inflammation dans un modèle de transfert de lymphocytes T de colite. J Colite de Crohn. 2024;18(supplément 1):i464. Résumé de la conférence. Source

À propos de HKeyBio

HKeyBio, le spécialiste des modèles de maladies auto-immunes, est une organisation de recherche préclinique sous contrat (CRO) axée sur les services d'efficacité in vivo pour les maladies auto-immunes. Son équipe technique principale possède plus de 20 ans d’expérience dans le développement de médicaments auto-immuns. La société exploite des installations d'essais moléculaires, cellulaires, pathologiques, sur petits animaux et analytiques dans le parc industriel de Suzhou, ainsi que des sites de recherche sur les primates non humains dans le Guangxi et Suzhou. Elle compte près de 60 collaborateurs, dont des porteurs de projets titulaires d'un master ou d'un doctorat. L'équipe a de l'expérience dans le soutien à plus de 300 demandes de nouveaux médicaments expérimentaux (IND) et se spécialise dans la résolution de défis complexes lors du développement de médicaments auto-immuns et de leur soumission réglementaire.

·  Plus de 20 modèles NHP de maladies auto-immunes

·  Plus de 200 modèles animaux de maladies auto-immunes

·  Expérience dans la prise en charge de plus de 300 applications IND dans les maladies auto-immunes

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