HKeyBio industrikommentar

VAV1: Et gjennombrudd i målretting mot et utfordrende autoimmun sykdomsprotein

Autoimmune mål og modeller-serien | Utgave 32

Opprinnelig publisert på kinesisk 10. juli 2025. Denne kommentaren gjenspeiler informasjon tilgjengelig fra 10. juli 2025.

VAV1 integrerer immunreseptorsignalering gjennom både guanin-nukleotidutvekslingsfaktor (GEF)-avhengig aktivitet og GEF-uavhengige stillasfunksjoner. Målrettet nedbrytning tilbyr en potensiell måte å modulere denne signalknuten som er vanskelig å medikamentere. Denne artikkelen gjennomgår dens biologi, den tidlige utviklingen av MRT-6160 og relevante prekliniske sykdomsmodeller.

Leseveiledning

01 VAV1 måloversikt

02 Mekanismer for VAV1-signalering

03 Fremgang i VAV1-rettet medikamentutvikling

04 Potensielle indikasjoner og relevante prekliniske modeller

01 VAV1 Måloversikt

VAV1 (Vav guanin nukleotid utvekslingsfaktor 1) er et medlem av VAV-familien, sammen med VAV2 og VAV3. Det humane VAV1-genet er lokalisert ved kromosom 19p13.3. VAV1 uttrykkes hovedsakelig i hematopoietiske linjer, inkludert T-celler, B-celler og makrofager. Dens definerende funksjon er dobbel funksjonalitet: den aktiverer Rho-familiens GTPaser som RAC1 gjennom sin GEF-aktivitet og fungerer også som et stillas som hjelper til med å sette sammen signalkomplekser. Disse komplementære funksjonene gjør VAV1 til en sentral koordinator for immuncelleaktivering. [3]

02 Mekanismer for VAV1-signalering

VAV1 bidrar til utvikling, aktivering og funksjonell regulering av både T-celler og B-celler. Denne doble rollen gjør den til et potensielt autoimmun sykdomsmål for å modulere T- og B-celleresponser sammen.

T-cellereseptorsignalering

Etter T-cellereseptor (TCR)/CD3-engasjement, støtter LCK-mediert fosforylering ZAP70-aktivering og sammenstilling av signalkomplekser som inneholder LAT og SLP-76. VAV1 samhandler med SLP-76 og andre komponenter gjennom SH2- og SH3-domenene. Dens GEF-aktivitet aktiverer RAC1 og relaterte Rho-familie GTPaser. Parallelt hjelper VAV1s stillasfunksjoner med å koordinere reseptor-proksimal signalering, inkludert PLCγ1-koblede kalsium- og proteinkinase C (PKC)-veier. Det resulterende nettverket aktiverer transkripsjonsfaktorer inkludert NFAT, NF-KB og AP-1, og regulerer T-celleproliferasjon, differensiering og cytokinproduksjon. Disse er sammenkoblede grener i stedet for en enkelt lineær GEF–RAC1–PLCγ1-bane. [4]

B-cellereseptorsignalering

B-celle reseptor (BCR) engasjement aktiverer proksimale kinaser inkludert LYN og SYK og rekrutterer adaptere som BLNK/SLP-65. VAV1 deltar i signalkomplekser som inneholder SLP-65, BTK og GRB2. Dens GEF-avhengige aktivering av RAC1 og relaterte GTPaser, sammen med adapterfunksjoner, hjelper til med å koordinere BCR-responser som involverer PLCγ2-koblet kalsiumsignalering, PKC og mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK). Nedstrøms transkripsjonsfaktorer, inkludert NFAT og NF-KB, påvirker B-celleaktivering, proliferasjon, antistoffproduksjon og immunresponser. Bidragene til VAV1 og andre VAV-familiemedlemmer varierer med celletype og signalkontekst. [5]

Sammen integrerer og overfører VAV1s GEF-avhengige aktivering av Rho-familiens GTPaser og dens GEF-uavhengige stillasfunksjoner signaler som regulerer T- og B-celle immunresponser.

 Figur 1. VAV1 i T- og B-cellereseptorsignalering. Fra Neurath og Berg [1], Figur 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Fremgang i VAV1-rettet legemiddelutvikling

VAV1 har lenge vært et utfordrende medikamentmål. Dens multidomenestruktur kombinerer GEF-aktivitet med stillasfunksjoner, den mangler en åpenbar konvensjonell bindingslomme med små molekyler, og den deler betydelig homologi med andre VAV-familiemedlemmer. MRT-6160 har åpnet en ny rute gjennom disse barrierene ved selektivt å bryte ned proteinet.

Tabell 1. VAV1-rettet medikamentrørledning på tidspunktet for den opprinnelige artikkelen.

MRT-6160 er utviklet av Monte Rosa Therapeutics og er beskrevet som en førsteklasses selektiv VAV1 molekylær limnedbryter. Det virker nedstrøms for T- og B-cellereseptorer og kan redusere pro-inflammatoriske cytokiner involvert i autoimmunitet. I oktober 2024 inngikk Monte Rosa en eksklusiv global utviklings- og kommersialiseringslisensavtale med Novartis for VAV1-nedbrytere, inkludert MRT-6160. Vilkårene omfattet en forhåndsbetaling på 150 millioner dollar og opptil 2,1 milliarder dollar i potensielle utviklings-, regulatoriske og salgsmilepæler, en potensiell totalsum på 2,25 milliarder dollar før royalties og overskuddsdeling. Novartis oppnådde verdensomspennende rettigheter og ansvar for utvikling fra fase 2 og fremover; Monte Rosa beholdt ansvaret for fase 1-studien. [6]

 Figur 2. MRT-6160 i en T-celleoverføringsmodell for kolitt: kolonhistologi og cytokinavlesninger. Monte Rosa Therapeutics bedriftspresentasjon [8]; det medfølgende bildet ble kreditert 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Prekliniske studier rapporterte betydelige reduksjoner i sykdomsaktivitet i en T-celleoverføringsmodell for kolitt og en kollagenindusert artritt (CIA) modell. Oral MRT-6160 degraderte raskt VAV1 in vivo i forhold til medikamenteksponering, mens cellulære studier viste konsentrasjonsavhengige effekter på immuncelleaktivering og effektorfunksjoner. [2,9] Disse resultatene støtter et betydelig terapeutisk potensial på tvers av autoimmune og inflammatoriske sykdommer, inkludert revmatoid artritt, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom og psoriasis. Med videreutvikling og klinisk validering kan denne tilnærmingen gi nye behandlingsalternativer for pasienter; Effekten av disse menneskelige sykdommene var ikke fastslått på tidspunktet for den opprinnelige artikkelen.

 Figur 3. MRT-6160 i en CIA-modell i DBA/1-mus: kliniske skårer, leddhistologi og histopatologiskårer. Fra Monte Rosa Therapeutics ACR 2023-plakaten assosiert med Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potensielle indikasjoner og relevante prekliniske modeller

VAV1-rettede strategier kan ha bred anvendelighet på tvers av T- og/eller B-cellemedierte autoimmune og inflammatoriske sykdommer, og kan potensielt strekke seg til mange av tilstandene vist i figur 4. Dette er en terapeutisk hypotese på tvers av indikasjoner, snarere enn bevis på at VAV1-nedbrytning er klinisk effektiv i alle tilstander.

Autoimmune sykdommer. Eksempler inkluderer revmatoid artritt (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE), ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD).

Kroniske inflammatoriske sykdommer. Eksempler inkluderer psoriasis, ankyloserende spondylitt og juvenil idiopatisk artritt.

 Figur 4. Potensielt indikasjonslandskap for VAV1-rettede terapier. Fra Neurath og Berg [1], Figur 3; Godkjennings- og etterforskningssymboler i narkotikaklassen gjenspeiler denne publikasjonen fra 2024. Spørsmålstegn angir foreslått VAV1-potensial. © 2024 Forfatterne; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio utvikler modeller på tvers av flere arter, stammer, mekanismer og sykdomsundertyper. Porteføljen inkluderer modeller som er relevante for sykdommene diskutert ovenfor, og tilbyr prekliniske forskere et bredt utvalg av verktøy tilpasset målbiologi og klinisk oversettelse. Tilgjengelige dyremodeller inkluderer følgende:

Tabell 2. Relevante autoimmune sykdomsmodeller som tilbys av HKeyBio.

Forkortelser: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, ikke-menneskelig primat; DSS, dextran sulfate natrium; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzensulfonsyre; TLR7, Toll-lignende reseptor 7; AChR, acetylkolinreseptor. Dette er representative sykdomsmodeller; kandidatspesifikk målengasjement og egnethet krever bekreftelse.

Representative modelldata

Psoriasis (Pso)

Psoriasis er en hudsykdom som forårsaker utslett med kløende, skjellende plakk, som vanligvis påvirker knærne, albuene, bagasjerommet og hodebunnen. Ved plakkpsoriasis gir akselerert hudcelleomsetning tørre, skjellete plakk.

 Figur 5. IMQ-indusert psoriasismodell i cynomolgus macaques. HKeyBio eksempeldata: hudutseende, PASI-score, histopatologi og hud IL-17/IL-36 målinger.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

SLE er en kompleks, heterogen sykdom preget av autoantistoffproduksjon og immunkompleksavsetning, etterfulgt av målvevsskade. Det er tilstanden de fleste refererer til som «lupus.» Vanlige symptomer inkluderer hudutslett, leddsmerter eller hevelser (leddgikt), hevelser i føttene og rundt øynene, ofte på grunn av nyrepåvirkning, ekstrem tretthet og lavgradig feber.

 Figur 6. TLR7 agonist-indusert SLE-lignende modell i cynomolgus macaques. HKeyBio eksempeldata: anti-dsDNA-antistoffer, hud-IFN-α, urinprotein og histopatologi.

 Figur 7. TLR7 agonist-indusert SLE-lignende modell i C57BL/6 mus. HKeyBio eksempeldata: kroppsvekt, miltvekt, serumantistoffer, miltimmuncellepopulasjoner og nyrehistopatologi.

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)

IBD omfatter en kompleks gruppe sykdommer karakterisert ved langvarig betennelse i mage-tarmkanalen. De to hovedformene er ulcerøs kolitt og Crohns sykdom.

 Figur 8. DSS-indusert kolittmodell hos ikke-menneskelige primater. HKeyBio eksempeldata: sykdomsaktivitetsindeks (DAI), endoskopisk indeks, kolonanatomi og histopatologi-skårer.

 Figur 9. DSS-indusert kronisk kolitt-modell i C57BL/6-mus. HKeyBio eksempeldata: kroppsvekt, tykktarmslengde og vekt, DAI, tykktarmsvekt-til-lengde-forhold og histopatologisk poengsum.

Revmatoid artritt (RA)

RA er en autoimmun sykdom. Kollagenindusert leddgikt er en eksperimentell autoimmun modell indusert ved immunisering med type II kollagen, en hovedkomponent i leddbrusk, hos mottakelige gnagere, inkludert rotter og mus, og hos ikke-menneskelige primater. Etter immunisering utvikler dyr autoimmun polyartritt som deler flere kliniske og histologiske trekk med human RA.

 Figur 10. Kollagenindusert artrittmodell i cynomolgus makaker. HKeyBio eksempeldata: kroppsvekt, klinisk poengsum, serum ALP/CRP og anti-kollagen IgG.

 Figur 11. CIA-modell i DBA/1-mus. HKeyBio eksempeldata: kroppsvekt, klinisk poengsum, serum-CRP, ledd IL-6 og leddhistologi.

HKeyBio tilbyr også tilpassede modeller for å møte spesifikke forskningsbehov. Vi ønsker velkommen muligheter til å støtte utvikling av autoimmune legemidler og inviterer forskere til å kontakte oss for å diskutere prosjektene deres.

Referanser

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 som et antatt terapeutisk mål ved autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer. Trender Immunol. 2024;45(8):580–596. Kilde

[2] Cartwright A, et al. En VAV1-rettet molekylær limnedbryter, MRT-6160, reduserer leddbetennelse i en kollagen-indusert artritt-autoimmun sykdomsmodell. Leddgikt Revmatol. 2023;75(tillegg 9). Konferanseabstrakt og tilhørende ACR 2023-plakat. Kilde

[3] Human Protein Atlas. VAV1-geninformasjon. kromosom 19, cytoband p13.3; Ensembl-gen ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Kilde

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funksjon av nukleotidutvekslingsaktiviteten til Vav1 i T-celleutvikling og aktivering. Sci-signal. 2009;2:ra83. Kilde

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav-familieproteiner utgjør forskjellige forgreningspunkter for distinkte BCR-signalveier. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Kilde

[6] Monte Rosa Therapeutics. Global lisensavtale med Novartis for å fremme T- og B-cellemodulerende VAV1-rettede molekylære limnedbrytere. 28. oktober 2024. Kilde

[7] Monte Rosa Therapeutics. Økonomiske resultater for første kvartal 2025 og forretningsoppdateringer. 8. mai 2025. Kilde

[8] Monte Rosa Therapeutics. Bedriftspresentasjon arkivert til US Securities and Exchange Commission, januar 2025; lysbilde 41 inneholder kolitthistologi- og cytokinpanelene som tilsvarer figur 2. Kilde

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, en VAV1-rettet molekylær limnedbryter, hemmer sykdomsprogresjon og betennelse i en T-celleoverføringsmodell for kolitt. J Crohns kolitt. 2024;18(tillegg 1):i464. Konferanseabstrakt. Kilde

Om HKeyBio

HKeyBio, spesialisten på autoimmun sykdomsmodell, er en preklinisk kontraktsforskningsorganisasjon (CRO) med fokus på in vivo-effektivitetstjenester for autoimmun sykdom. Dets tekniske kjerneteam har mer enn 20 års erfaring innen utvikling av autoimmune legemidler. Selskapet driver molekylære, cellulære, patologi-, smådyr- og analytiske testanlegg i Suzhou Industrial Park, sammen med ikke-menneskelige primatforskningssteder i Guangxi og Suzhou. Det har nærmere 60 ansatte, med prosjektledere med master- eller doktorgrad. Teamet har erfaring med å støtte mer enn 300 applikasjoner for nye medikamenter (IND) og spesialiserer seg på å håndtere komplekse utfordringer under utvikling av autoimmune legemidler og regulatorisk innsending.

·  20+ NHP-modeller for autoimmun sykdom

·  200+ dyremodeller av autoimmun sykdom

·  Erfaring med å støtte 300+ IND-applikasjoner innen autoimmune sykdommer

Ansvarsfraskrivelse. Denne artikkelen er gitt som referanse og utgjør ikke investeringsråd. Investorer som handler på det, gjør det på egen risiko. Utgiveren tar ingen stilling til uttalelsene og dommene som presenteres og gir ingen uttrykkelig eller underforstått garanti angående nøyaktigheten, påliteligheten eller fullstendigheten av innholdet. Lesere bør bruke den som referanse og ta ansvar for sine egne avgjørelser. Artikler deles for informasjonsformål. Hvis noe innhold krenker rettighetene dine, vennligst kontakt oss, så fjerner vi det.