HKeyBio industrikommentar

VAV1: Et gennembrud i målretning mod et udfordrende autoimmun sygdomsprotein

Autoimmune mål og modeller-serien | Nummer 32

Oprindeligt udgivet på kinesisk den 10. juli 2025. Denne kommentar afspejler oplysninger, der er tilgængelige fra den 10. juli 2025.

VAV1 integrerer immunreceptorsignalering gennem både guanin-nukleotidudvekslingsfaktor (GEF)-afhængig aktivitet og GEF-uafhængige stilladsfunktioner. Målrettet nedbrydning tilbyder en potentiel måde at modulere denne signalknude, der er svær at medicinere. Denne artikel gennemgår dens biologi, den tidlige udvikling af MRT-6160 og relevante prækliniske sygdomsmodeller.

Læsevejledning

01 VAV1 måloversigt

02 Mekanismer for VAV1-signalering

03 Fremskridt i VAV1-rettet lægemiddeludvikling

04 Potentielle indikationer og relevante prækliniske modeller

01 VAV1 Måloversigt

VAV1 (Vav guanin nucleotid exchange factor 1) er et medlem af VAV-familien sammen med VAV2 og VAV3. Det humane VAV1-gen er placeret ved kromosom 19p13.3. VAV1 udtrykkes overvejende i hæmatopoietiske linjer, herunder T-celler, B-celler og makrofager. Dens definerende egenskab er dobbelt funktionalitet: den aktiverer Rho-familiens GTPaser såsom RAC1 gennem sin GEF-aktivitet og fungerer også som et stillads, der hjælper med at samle signalkomplekser. Disse komplementære funktioner gør VAV1 til en central koordinator for immuncelleaktivering. [3]

02 Mekanismer for VAV1-signalering

VAV1 bidrager til udvikling, aktivering og funktionel regulering af både T-celler og B-celler. Denne dobbelte rolle gør det til et potentielt autoimmun sygdomsmål til at modulere T- og B-celleresponser sammen.

T-celle receptor signalering

Efter T-cellereceptor (TCR)/CD3-engagement understøtter LCK-medieret phosphorylering ZAP70-aktivering og samlingen af ​​signalkomplekser indeholdende LAT og SLP-76. VAV1 interagerer med SLP-76 og andre komponenter gennem dets SH2- og SH3-domæner. Dens GEF-aktivitet aktiverer RAC1 og beslægtede Rho-familie GTPaser. Parallelt hermed hjælper VAV1's stilladsfunktioner med at koordinere receptor-proksimal signalering, herunder PLCγ1-koblede calcium- og proteinkinase C (PKC)-veje. Det resulterende netværk aktiverer transkriptionsfaktorer, herunder NFAT, NF-KB og AP-1, og regulerer T-celleproliferation, differentiering og cytokinproduktion. Disse er indbyrdes forbundne grene snarere end en enkelt lineær GEF-RAC1-PLCγ1-vej. [4]

B-celle receptor signalering

B-celle receptor (BCR) engagement aktiverer proksimale kinaser inklusive LYN og SYK og rekrutterer adaptere såsom BLNK/SLP-65. VAV1 deltager i signalkomplekser indeholdende SLP-65, BTK og GRB2. Dens GEF-afhængige aktivering af RAC1 og relaterede GTPaser hjælper sammen med adapterfunktioner med at koordinere BCR-responser, der involverer PLCγ2-koblet calciumsignalering, PKC og mitogenaktiverede proteinkinaser (MAPK'er). Nedstrøms transkriptionsfaktorer, herunder NFAT og NF-KB, påvirker B-celleaktivering, proliferation, antistofproduktion og immunresponser. Bidragene fra VAV1 og andre VAV-familiemedlemmer varierer med celletype og signalkontekst. [5]

Sammen integrerer og transmitterer VAV1's GEF-afhængige aktivering af Rho-familiens GTPaser og dens GEF-uafhængige stilladsfunktioner signaler, der regulerer T- og B-celle immunresponser.

 Figur 1. VAV1 i T- og B-cellereceptorsignalering. Fra Neurath og Berg [1], figur 1. © 2024 Forfatterne; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Fremskridt i VAV1-rettet lægemiddeludvikling

VAV1 har længe været et udfordrende lægemiddelmål. Dens multidomænestruktur kombinerer GEF-aktivitet med stilladsfunktioner, den mangler en åbenlys konventionel bindingslomme med små molekyler, og den deler væsentlig homologi med andre VAV-familiemedlemmer. MRT-6160 har åbnet en ny rute gennem disse barrierer ved selektivt at nedbryde proteinet.

Tabel 1. VAV1-rettet lægemiddelpipeline på tidspunktet for den oprindelige artikel.

MRT-6160 er udviklet af Monte Rosa Therapeutics og er beskrevet som en førsteklasses selektiv VAV1 molekylær limnedbryder. Det virker nedstrøms for T- og B-cellereceptorer og kan reducere pro-inflammatoriske cytokiner involveret i autoimmunitet. I oktober 2024 indgik Monte Rosa en eksklusiv global udviklings- og kommercialiseringslicensaftale med Novartis for VAV1-nedbrydere, inklusive MRT-6160. Vilkårene omfattede en forhåndsbetaling på 150 millioner dollars og op til 2,1 milliarder dollars i potentielle udviklings-, regulerings- og salgsmilepæle, i alt 2,25 milliarder dollars før royalties og overskudsdeling. Novartis opnåede verdensomspændende rettigheder og ansvar for udvikling fra fase 2 og frem; Monte Rosa beholdt ansvaret for fase 1-studiet. [6]

 Figur 2. MRT-6160 i en T-celleoverførselsmodel for colitis: colonhistologi og cytokinaflæsninger. Monte Rosa Therapeutics virksomhedspræsentation [8]; det leverede billede blev krediteret til 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Prækliniske undersøgelser rapporterede signifikante reduktioner i sygdomsaktivitet i en T-celleoverførselsmodel for colitis og en kollagen-induceret arthritis (CIA) model. Oral MRT-6160 nedbryde hurtigt VAV1 in vivo i forhold til lægemiddeleksponering, mens cellulære undersøgelser viste koncentrationsafhængige effekter på immuncelleaktivering og effektorfunktioner. [2,9] Disse resultater understøtter et betydeligt terapeutisk potentiale på tværs af autoimmune og inflammatoriske sygdomme, herunder reumatoid arthritis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom og psoriasis. Med yderligere udvikling og klinisk validering kan denne tilgang give patienterne nye behandlingsmuligheder; Effektiviteten af ​​disse humane sygdomme var ikke blevet fastslået på tidspunktet for den oprindelige artikel.

 Figur 3. MRT-6160 i en CIA-model i DBA/1-mus: kliniske scores, ledhistologi og histopatologiske scores. Fra Monte Rosa Therapeutics ACR 2023-plakaten forbundet med Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potentielle indikationer og relevante prækliniske modeller

VAV1-rettede strategier kan have bred anvendelighed på tværs af T- og/eller B-celle-medierede autoimmune og inflammatoriske sygdomme, hvilket potentielt strækker sig til mange af tilstandene vist i figur 4. Dette er en terapeutisk hypotese på tværs af indikationer, snarere end bevis for, at VAV1-nedbrydning er klinisk effektiv i enhver tilstand.

Autoimmune sygdomme. Eksempler omfatter rheumatoid arthritis (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE), colitis ulcerosa (UC) og Crohns sygdom (CD).

Kroniske inflammatoriske sygdomme. Eksempler inkluderer psoriasis, ankyloserende spondylitis og juvenil idiopatisk arthritis.

 Figur 4. Potentielt indikationslandskab for VAV1-rettede terapier. Fra Neurath og Berg [1], figur 3; Godkendelses- og undersøgelsessymboler i lægemiddelklassen afspejler denne publikation fra 2024. Spørgsmålstegn angiver foreslået VAV1-potentiale. © 2024 Forfatterne; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio udvikler modeller på tværs af flere arter, stammer, mekanismer og sygdomsundertyper. Dens portefølje omfatter modeller, der er relevante for de sygdomme, der er diskuteret ovenfor, og tilbyder prækliniske forskere et bredt udvalg af værktøjer tilpasset målbiologi og klinisk oversættelse. Tilgængelige dyremodeller inkluderer følgende:

Tabel 2. Relevante autoimmune sygdomsmodeller tilbudt af HKeyBio.

Forkortelser: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, ikke-menneskelig primat; DSS, dextransulfatnatrium; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzensulfonsyre; TLR7, Toll-lignende receptor 7; AChR, acetylcholinreceptor. Disse er repræsentative sygdomsmodeller; kandidatspecifikt målengagement og egnethed kræver bekræftelse.

Repræsentative modeldata

Psoriasis (Pso)

Psoriasis er en hudsygdom, der forårsager udslæt med kløende, skællende plaques, der almindeligvis påvirker knæ, albuer, krop og hovedbund. Ved plakpsoriasis producerer accelereret hudcelleomsætning tørre, skællende plaques.

 Figur 5. IMQ-induceret psoriasismodel i cynomolgus makakaber. HKeyBio eksempeldata: hududseende, PASI-score, histopatologi og hud IL-17/IL-36 målinger.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

SLE er en kompleks, heterogen sygdom karakteriseret ved autoantistofproduktion og immunkompleksaflejring efterfulgt af målvævsskade. Det er den tilstand, de fleste mennesker omtaler som 'lupus.' Almindelige symptomer omfatter hududslæt, ledsmerter eller hævelse (gigt), hævelse af fødderne og omkring øjnene, ofte på grund af nyrepåvirkning, ekstrem træthed og lavgradig feber.

 Figur 6. TLR7 agonist-induceret SLE-lignende model i cynomolgus makakaber. HKeyBio eksempeldata: anti-dsDNA-antistoffer, hud-IFN-α, urinprotein og histopatologi.

 Figur 7. TLR7 agonist-induceret SLE-lignende model i C57BL/6 mus. HKeyBio eksempeldata: kropsvægt, miltvægt, serumantistoffer, miltimmuncellepopulationer og nyrehistopatologi.

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD)

IBD omfatter en kompleks gruppe af sygdomme karakteriseret ved langvarig betændelse i mave-tarmkanalen. Dens to hovedformer er colitis ulcerosa og Crohns sygdom.

 Figur 8. DSS-induceret colitismodel hos ikke-menneskelige primater. HKeyBio eksempeldata: sygdomsaktivitetsindeks (DAI), endoskopisk indeks, tyktarmsanatomi og histopatologiscore.

 Figur 9. DSS-induceret kronisk colitis-model i C57BL/6-mus. HKeyBio eksempeldata: kropsvægt, tyktarmslængde og vægt, DAI, tyktarmsvægt-til-længde-forhold og histopatologisk score.

Reumatoid arthritis (RA)

RA er en autoimmun sygdom. Kollagen-induceret arthritis er en eksperimentel autoimmun model induceret ved immunisering med type II kollagen, en hovedkomponent i ledbrusk, i modtagelige gnavere, herunder rotter og mus, og i ikke-menneskelige primater. Efter immunisering udvikler dyr autoimmun polyarthritis, der deler flere kliniske og histologiske træk med human RA.

 Figur 10. Kollagen-induceret arthritismodel i cynomolgus makakaber. HKeyBio eksempeldata: kropsvægt, klinisk score, serum ALP/CRP og anti-kollagen IgG.

 Figur 11. CIA-model i DBA/1-mus. HKeyBio eksempeldata: kropsvægt, klinisk score, serum CRP, led IL-6 og led histologi.

HKeyBio leverer også tilpassede modeller til at opfylde specifikke forskningsbehov. Vi glæder os over muligheder for at støtte udvikling af autoimmune lægemidler og inviterer forskere til at kontakte os for at diskutere deres projekter.

Referencer

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 som et formodet terapeutisk mål i autoimmune og kroniske inflammatoriske sygdomme. Trends Immunol. 2024;45(8):580-596. Kilde

[2] Cartwright A, et al. En VAV1-rettet molekylær limnedbryder, MRT-6160, reducerer ledbetændelse i en kollagen-induceret arthritis autoimmun sygdomsmodel. Gigt Rheumatol. 2023;75(tillæg 9). Konferenceabstrakt og tilhørende ACR 2023-plakat. Kilde

[3] Human Protein Atlas. VAV1-genoplysninger. kromosom 19, cytobånd p13.3; Ensembl-gen ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Kilde

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funktion af nukleotidudvekslingsaktiviteten af ​​Vav1 i T-celleudvikling og aktivering. Sci signal. 2009;2:ra83. Kilde

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav-familieproteiner udgør forskellige forgreningspunkter for forskellige BCR-signalveje. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Kilde

[6] Monte Rosa Therapeutics. Global licensaftale med Novartis om at fremme T- og B-cellemodulerende VAV1-rettede molekylære limnedbrydere. 28. oktober 2024. Kilde

[7] Monte Rosa Therapeutics. Økonomiske resultater for første kvartal 2025 og forretningsopdateringer. 8. maj 2025. Kilde

[8] Monte Rosa Therapeutics. Virksomhedspræsentation indgivet til US Securities and Exchange Commission, januar 2025; objektglas 41 indeholder colitis histologi og cytokinpaneler svarende til figur 2. Kilde

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, en VAV1-rettet molekylær limnedbryder, hæmmer sygdomsprogression og inflammation i en T-celleoverførselsmodel for colitis. J Crohns colitis. 2024;18(suppl 1):i464. Konferenceabstrakt. Kilde

Om HKeyBio

HKeyBio, specialisten i autoimmune sygdomsmodeller, er en præklinisk kontraktforskningsorganisation (CRO) med fokus på in vivo-effektivitetstjenester til autoimmun sygdom. Dets tekniske kerneteam har mere end 20 års erfaring med udvikling af autoimmune lægemidler. Virksomheden driver molekylære, cellulære, patologi-, smådyr- og analytiske testfaciliteter i Suzhou Industrial Park sammen med ikke-menneskelige primater-forskningssteder i Guangxi og Suzhou. Det har næsten 60 ansatte, med projektledere med kandidat- eller doktorgrader. Holdet har erfaring med at understøtte mere end 300 nye IND-applikationer og har specialiseret sig i at løse komplekse udfordringer under udvikling af autoimmune lægemidler og regulatorisk indsendelse.

·  20+ NHP-modeller af autoimmun sygdom

·  200+ dyremodeller af autoimmun sygdom

·  Erfaring med at understøtte 300+ IND-applikationer i autoimmune sygdomme

Ansvarsfraskrivelse. Denne artikel er givet til reference og udgør ikke investeringsrådgivning. Investorer, der handler på det, gør det på egen risiko. Udgiveren tager ingen stilling til de fremlagte udtalelser og domme og giver ingen udtrykkelig eller underforstået garanti vedrørende nøjagtigheden, pålideligheden eller fuldstændigheden af ​​indholdet. Læsere bør bruge det som reference og påtage sig ansvaret for deres egne beslutninger. Artikler deles til informationsformål. Hvis noget indhold krænker dine rettigheder, bedes du kontakte os, så fjerner vi det.