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VAV1: 困難な自己免疫疾患タンパク質の標的化における画期的な進歩

自己免疫ターゲットおよびモデル シリーズ |第32号

初版は 2025 年 7 月 10 日に中国語で出版されました。この解説は、2025 年 7 月 10 日時点で入手可能な情報を反映しています。

VAV1 は、グアニンヌクレオチド交換因子 (GEF) 依存性の活性と GEF 非依存性の足場機能の両方を通じて免疫受容体シグナル伝達を統合します。標的分解は、この薬剤の投与が困難なシグナル伝達ノードを調節する潜在的な方法を提供します。この記事では、その生物学、MRT-6160 の初期開発、および関連する前臨床疾患モデルについて概説します。

読書ガイド

01 VAV1ターゲットの概要

02 VAV1シグナル伝達の仕組み

03 VAV1 を対象とした医薬品開発の進歩

04 潜在的な適応症と関連する前臨床モデル

01 VAV1 ターゲットの概要

VAV1 (Vav グアニンヌクレオチド交換因子 1) は、VAV2 および VAV3 と並ぶ VAV ファミリーのメンバーです。ヒト VAV1 遺伝子は染色体 19p13.3 に位置しています。 VAV1 は、T 細胞、B 細胞、マクロファージなどの造血系統で主に発現されます。その特徴は二重の機能です。GEF 活性を通じて RAC1 などの Rho ファミリー GTPase を活性化し、シグナル伝達複合体の構築を助ける足場としても機能します。これらの相補的な機能により、VAV1 は免疫細胞活性化の中心的なコーディネーターとなります。 [3]

02 VAV1シグナル伝達のメカニズム

VAV1 は、T 細胞と B 細胞の両方の発生、活性化、および機能制御に寄与します。この二重の役割により、T 細胞と B 細胞の応答を一緒に調節する潜在的な自己免疫疾患の標的となります。

T細胞受容体シグナル伝達

T 細胞受容体 (TCR)/CD3 結合に続いて、LCK を介したリン酸化が ZAP70 の活性化と、LAT および SLP-76 を含むシグナル伝達複合体の構築をサポートします。 VAV1 は、SH2 ドメインおよび SH3 ドメインを通じて SLP-76 および他のコンポーネントと相互作用します。その GEF 活性は、RAC1 および関連する Rho ファミリー GTPase を活性化します。並行して、VAV1 の足場機能は、PLCγ1 関連カルシウムおよびプロテインキナーゼ C (PKC) 経路を含む受容体近位シグナル伝達の調整を助けます。結果として生じるネットワークは、NFAT、NF-κB、AP-1 などの転写因子を活性化し、T 細胞の増殖、分化、サイトカイン産生を制御します。これらは、単一の直線的な GEF-RAC1-PLCγ1 経路ではなく、相互接続された分岐です。 [4]

B細胞受容体シグナル伝達

B 細胞受容体 (BCR) の結合により、LYN や SYK などの近位キナーゼが活性化され、BLNK/SLP-65 などのアダプターが動員されます。 VAV1 は、SLP-65、BTK、および GRB2 を含むシグナル伝達複合体に関与しています。 RAC1 および関連 GTPase の GEF 依存性活性化は、アダプター機能とともに、PLCγ2 関連カルシウムシグナル伝達、PKC、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) が関与する BCR 応答の調整に役立ちます。 NFAT や NF-κB などの下流転写因子は、B 細胞の活性化、増殖、抗体産生、免疫応答に影響を与えます。 VAV1 および他の VAV ファミリー メンバーの寄与は、細胞の種類およびシグナル伝達の状況によって異なります。 [5]

VAV1 の Rho ファミリー GTPase の GEF 依存性活性化と、その GEF 非依存性足場機能が組み合わされて、T 細胞および B 細胞の免疫応答を調節するシグナルを伝達します。

 図 1. T 細胞および B 細胞受容体シグナル伝達における VAV1。 Neurath と Berg [1]、図 1 より。 © 2024 The Authors;エルゼビア。 CC BY-NC-ND 4.0。

03 VAV1 指向性医薬品開発の進歩

VAV1 は長い間、困難な薬剤標的でした。そのマルチドメイン構造は、GEF 活性と足場機能を組み合わせており、明らかな従来の小分子結合ポケットを欠いており、他の VAV ファミリー メンバーと実質的な相同性を共有しています。 MRT-6160 は、タンパク質を選択的に分解することで、これらの障壁を通過する新しいルートを開きました。

表 1. 元の記事の時点での VAV1 向け医薬品パイプライン。

Monte Rosa Therapeutics によって開発された MRT-6160 は、ファーストインクラスの選択的 VAV1 分子接着剤分解剤として記載されています。これは T 細胞および B 細胞受容体の下流で作用し、自己免疫に関与する炎症誘発性サイトカインを減少させることができます。 2024 年 10 月、モンテローザはノバルティスと MRT-6160 を含む VAV1 分解剤の独占的な世界的開発および商業化ライセンス契約を締結しました。この条件には、前払い金 1 億 5,000 万ドルと、潜在的な開発、規制、販売のマイルストーンとして最大 21 億ドルが含まれており、ロイヤルティと利益分配を除く総額は 22 億 5,000 万ドルになる可能性があります。ノバルティスはフェーズ 2 以降の開発に対する世界的な権利と責任を取得しました。モンテローザは引き続き第 1 相試験の責任を負いました。 [6]

 図 2. 大腸炎の T 細胞転移モデルにおける MRT-6160: 結腸の組織構造とサイトカインの読み取り値。 Monte Rosa Therapeutics の企業プレゼンテーション [8]。提供された画像のクレジットは「Xin Yao Lie Ren Bi Ji」です。 © モンテローザセラピューティクス。

前臨床研究では、大腸炎の T 細胞転移モデルおよびコラーゲン誘発性関節炎 (CIA) モデルにおける疾患活動性の有意な減少が報告されています。経口 MRT-6160 は薬物曝露に関連して in vivo で VAV1 を急速に分解しましたが、細胞研究では免疫細胞の活性化とエフェクター機能に対する濃度依存的な影響が示されました。 [2,9] これらの結果は、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬などの自己免疫疾患および炎症性疾患にわたる実質的な治療の可能性を裏付けています。さらなる開発と臨床検証により、このアプローチは患者に新しい治療選択肢を提供する可能性があります。これらのヒトの病気に対する有効性は、元の論文の時点では確立されていませんでした。

 図 3. DBA/1 マウスの CIA モデルにおける MRT-6160: 臨床スコア、関節組織学、および組織病理学スコア。 Cartwright らと関連した Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 ポスターより。 [2]。 © モンテローザセラピューティクス。

04 潜在的な適応症と関連する前臨床モデル

VAV1 指向の戦略は、T 細胞および/または B 細胞媒介性の自己免疫疾患および炎症性疾患に幅広く適用できる可能性があり、図 4 に示す多くの症状に拡張される可能性があります。これは、VAV1 分解があらゆる症状で臨床的に有効であるという証拠ではなく、適応症にわたる治療仮説です。

自己免疫疾患。 例には、関節リウマチ (RA)、全身性エリテマトーデス (SLE)、潰瘍性大腸炎 (UC)、およびクローン病 (CD) が含まれます。

慢性炎症性疾患。 例としては、乾癬、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎などが挙げられます。

 図 4. VAV1 指向療法の潜在的な適応状況。 Neurath と Berg [1]、図 3 より。医薬品クラスの承認および調査のシンボルは、2024 年の発行を反映しています。疑問符は提案された VAV1 の可能性を示します。 © 2024 著者;エルゼビア。 CC BY-NC-ND 4.0。

HKeyBio は、複数の種、株、メカニズム、疾患のサブタイプにわたるモデルを開発します。そのポートフォリオには上記の疾患に関連するモデルが含まれており、前臨床研究者に標的生物学と臨床翻訳に合わせたツールの幅広い選択肢を提供します。利用可能な動物モデルには次のものがあります。

表 2. HKeyBio が提供する関連する自己免疫疾患モデル。

略語: IMQ、イミキモド。 IL、インターロイキン。 NHP、非ヒト霊長類。 DSS、デキストラン硫酸ナトリウム; TNBS、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸; TLR7、Toll 様受容体 7。 AChR、アセチルコリン受容体。これらは代表的な疾患モデルです。候補者固有のターゲットへの関与と適合性については確認が必要です。

代表モデルデータ

乾癬 (Pso)

乾癬は、かゆみのある鱗状の斑を伴う発疹を引き起こす皮膚疾患であり、一般的に膝、肘、体幹、頭皮に影響を与えます。尋常性乾癬では、皮膚細胞の代謝回転が促進され、乾燥した鱗状の斑が形成されます。

 図 5. カニクイザルにおける IMQ 誘発乾癬モデル。 HKeyBio のデータ例: 皮膚の外観、PASI スコア、組織病理学、皮膚 IL-17/IL-36 測定。

全身性エリテマトーデス (SLE)

SLE は、自己抗体の産生と免疫複合体の沈着、その後の標的組織の損傷を特徴とする複雑で不均一な疾患です。ほとんどの人が「ループス」と呼ぶこの状態です。一般的な症状には、皮膚の発疹、関節の痛みや腫れ（関節炎）、足や目の周囲の腫れが含まれますが、これは多くの場合腎臓の関与、極度の疲労、微熱が原因です。

 図 6. カニクイザルにおける TLR7 アゴニスト誘発 SLE 様モデル。 HKeyBio のデータ例: 抗 dsDNA 抗体、皮膚 IFN-α、尿タンパク質、および組織病理学。

 図 7. C57BL/6 マウスにおける TLR7 アゴニスト誘発 SLE 様モデル。 HKeyBio のデータ例: 体重、脾臓の重量、血清抗体、脾臓の免疫細胞集団、腎臓の組織病理学。

炎症性腸疾患 (IBD)

IBD には、消化管の長期にわたる炎症を特徴とする複雑な疾患群が含まれます。その 2 つの主な形態は、潰瘍性大腸炎とクローン病です。

 図 8. 非ヒト霊長類における DSS 誘発大腸炎モデル。 HKeyBio のデータ例: 疾患活動性指数 (DAI)、内視鏡指数、結腸の解剖学的構造、および組織病理学のスコア。

 図 9. C57BL/6 マウスにおける DSS 誘発慢性大腸炎モデル。 HKeyBio のデータ例: 体重、結腸の長さと重量、DAI、結腸の重量対長さの比、および組織病理学スコア。

関節リウマチ（RA）

RAは自己免疫疾患です。コラーゲン誘発性関節炎は、ラットやマウスなどの感受性げっ歯類および非ヒト霊長類において、関節軟骨の主要成分である II 型コラーゲンによる免疫化によって誘発される実験的自己免疫モデルです。免疫化後、動物はヒト RA と複数の臨床的および組織学的特徴を共有する自己免疫性多発性関節炎を発症します。

 図 10. カニクイザルにおけるコラーゲン誘発性関節炎モデル。 HKeyBio のデータ例: 体重、臨床スコア、血清 ALP/CRP、抗コラーゲン IgG。

 図 11. DBA/1 マウスの CIA モデル。 HKeyBio のデータ例: 体重、臨床スコア、血清 CRP、関節 IL-6、および関節の組織学。

HKeyBio は、特定の研究ニーズを満たすためにカスタマイズされたモデルも提供します。私たちは自己免疫薬の開発をサポートする機会を歓迎し、プロジェクトについて話し合うために研究者を私たちに招待します。

参考文献

[1] ノイラートMF、ベルクLJ。自己免疫疾患および慢性炎症疾患における推定上の治療標的としての VAV1。トレンド免疫。 2024;45(8):580–596。 ソース

[2] カートライト A ら。 VAV1 指向性分子接着剤分解剤 MRT-6160 は、コラーゲン誘発性関節炎自己免疫疾患モデルにおける関節の炎症を軽減します。関節炎リウマトール。 2023;75(補足9)。会議の要約と関連する ACR 2023 ポスター。 ソース

[3] ヒトタンパク質アトラス。 VAV1遺伝子情報。染色体 19、サイトバンド p13.3。アンサンブル遺伝子ENSG00000141968; NCBI 遺伝子 7409。 ソース

[4] Saveliev A、Vanes L、Ksionda O、他。 T細胞の発生と活性化におけるVav1のヌクレオチド交換活性の機能。サイエンスシグナル。 2009;2:ra83。 ソース

[5] Löber J、Hitzing C、Münchhalfen M、Engels N. Vav ファミリータンパク質は、異なる BCR シグナル伝達経路の異なる分岐点を構成します。 Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928。 ソース

[6] モンテローザ・セラピューティクス。 T 細胞および B 細胞調節 VAV1 指向性分子接着剤分解剤を推進するためのノバルティスとの世界的ライセンス契約。 2024 年 10 月 28 日。 ソース

[7] モンテローザ・セラピューティクス。 2025 年第 1 四半期の財務結果とビジネスの最新情報。 2025 年 5 月 8 日。 ソース

[8] モンテローザ・セラピューティクス。 2025 年 1 月に米国証券取引委員会に提出された企業プレゼンテーション。スライド 41 には、図 2 に対応する大腸炎の組織構造とサイトカインのパネルが含まれています。 ソース

[9] カートライト A ら。 P164: VAV1 指向性分子接着剤分解物質である MRT-6160 は、大腸炎の T 細胞転移モデルにおける疾患の進行と炎症を阻害します。 J.クローン大腸炎。 2024;18(補足 1):i464。会議の要約。 ソース

HKeyBio について

自己免疫疾患モデルのスペシャリストである HKeyBio は、自己免疫疾患の in vivo 有効性サービスに焦点を当てた前臨床受託研究組織 (CRO) です。その中核となる技術チームは、自己免疫薬開発において 20 年以上の経験があります。同社は蘇州工業団地で分子、細胞、病理学、小動物、分析試験施設を運営しており、広西チワン族自治区と蘇州市にある非ヒト霊長類の研究施設も運営している。従業員は約 60 名で、プロジェクト リーダーは修士号または博士号を取得しています。このチームは 300 を超える治験新薬 (IND) 申請をサポートした経験があり、自己免疫薬の開発および規制当局への申請における複雑な課題への対処を専門としています。

·  20 以上の自己免疫疾患の NHP モデル

· 自己免疫疾患の 200 以上の動物モデル

· 自己免疫疾患における 300 以上の IND アプリケーションをサポートした経験

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