HKeyBio Industry Commentary

VAV1: Isang Pambihirang tagumpay sa Pag-target sa isang Mapanghamong Autoimmune Disease Protein

Mga Serye ng Autoimmune Target at Models | Isyu 32

Orihinal na na-publish sa Chinese noong Hulyo 10, 2025. Ipinapakita ng komentaryong ito ang impormasyong available simula Hulyo 10, 2025.

Isinasama ng VAV1 ang immune-receptor signaling sa pamamagitan ng parehong aktibidad na umaasa sa guanine nucleotide exchange factor (GEF) at mga function ng GEF-independent na scaffolding. Ang naka-target na pagkasira ay nag-aalok ng isang potensyal na paraan upang baguhin ang mahirap-sa-drug signaling node. Sinusuri ng artikulong ito ang biology nito, ang maagang pag-unlad ng MRT-6160, at mga nauugnay na preclinical na modelo ng sakit.

Gabay sa pagbasa

01 VAV1 target na pangkalahatang-ideya

02 Mga mekanismo ng pagsenyas ng VAV1

03 Pag-unlad sa pagpapaunlad ng gamot na nakadirekta sa VAV1

04 Mga potensyal na indikasyon at nauugnay na mga preclinical na modelo

01 Pangkalahatang-ideya ng Target ng VAV1

Ang VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) ay isang miyembro ng pamilya ng VAV, kasama ang VAV2 at VAV3. Ang gene ng tao na VAV1 ay matatagpuan sa chromosome 19p13.3. Ang VAV1 ay nakararami sa mga hematopoietic lineage, kabilang ang mga T cells, B cells at macrophage. Ang tampok na pagtukoy nito ay dual functionality: ina-activate nito ang Rho-family GTPases gaya ng RAC1 sa pamamagitan ng GEF activity nito at gumaganap din bilang scaffold na tumutulong sa pag-assemble ng mga signaling complex. Ang mga pantulong na pag-andar na ito ay gumagawa ng VAV1 na isang sentral na tagapag-ugnay ng immune-cell activation. [3]

02 Mga Mekanismo ng VAV1 Signaling

Ang VAV1 ay nag-aambag sa pagbuo, pag-activate, at pag-andar ng regulasyon ng parehong mga T cell at B na mga cell. Ang dalawahang papel na ito ay ginagawa itong isang potensyal na target ng sakit na autoimmune para sa modulate na mga tugon ng T- at B-cell nang magkasama.

T-Cell Receptor Signaling

Kasunod ng pakikipag-ugnayan ng T-cell receptor (TCR)/CD3, sinusuportahan ng LCK-mediated phosphorylation ang ZAP70 activation at ang pagpupulong ng mga signaling complex na naglalaman ng LAT at SLP-76. Nakikipag-ugnayan ang VAV1 sa SLP-76 at iba pang bahagi sa pamamagitan ng SH2 at SH3 na mga domain nito. Ina-activate ng aktibidad ng GEF nito ang RAC1 at mga nauugnay na Rho-family GTPases. Kasabay nito, ang mga function ng scaffolding ng VAV1 ay nakakatulong sa pag-coordinate ng receptor-proximal signaling, kabilang ang PLCγ1-linked calcium at protein kinase C (PKC) pathways. Ang nagreresultang network ay nag-a-activate ng mga salik ng transkripsyon kabilang ang NFAT, NF-κB, at AP-1, na kinokontrol ang paglaganap ng T-cell, pagkakaiba-iba, at produksyon ng cytokine. Ang mga ito ay magkakaugnay na mga sanga sa halip na isang linear na GEF–RAC1–PLCγ1 na landas. [4]

B-Cell Receptor Signaling

Ang pakikipag-ugnayan ng B-cell receptor (BCR) ay nag-a-activate ng mga proximal kinases kabilang ang LYN at SYK at nagre-recruit ng mga adapter gaya ng BLNK/SLP-65. Nakikilahok ang VAV1 sa mga signaling complex na naglalaman ng SLP-65, BTK, at GRB2. Ang GEF-dependent activation nito ng RAC1 at mga nauugnay na GTPases, kasama ang mga adapter function, ay tumutulong sa pag-coordinate ng mga tugon ng BCR na kinasasangkutan ng PLCγ2-linked calcium signaling, PKC, at mitogen-activated protein kinases (MAPKs). Ang downstream transcription factor, kabilang ang NFAT at NF-κB, ay nakakaimpluwensya sa B-cell activation, proliferation, produksyon ng antibody, at immune response. Ang mga kontribusyon ng VAV1 at iba pang miyembro ng pamilya ng VAV ay nag-iiba ayon sa uri ng cell at konteksto ng pagbibigay ng senyas. [5]

Magkasama, ang GEF-dependent activation ng VAV1 ng Rho-family GTPases at ang GEF-independent scaffolding function nito ay nagsasama at nagpapadala ng mga signal na kumokontrol sa T- at B-cell immune responses.

 Figure 1. VAV1 sa T- at B-cell receptor signaling. Mula sa Neurath at Berg [1], Figure 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Pag-unlad sa VAV1-Directed Drug Development

Matagal nang naging mapaghamong target ng droga ang VAV1. Pinagsasama ng multidomain structure nito ang aktibidad ng GEF sa mga function ng scaffolding, kulang ito ng isang malinaw na kumbensyonal na small-molecule binding pocket, at nakikibahagi ito ng malaking homology sa iba pang miyembro ng pamilya ng VAV. Ang MRT-6160 ay nagbukas ng bagong ruta sa pamamagitan ng mga hadlang na ito sa pamamagitan ng piling pagpapababa sa protina.

Talahanayan 1. pipeline ng gamot na nakadirekta sa VAV1 sa panahon ng orihinal na artikulo.

Binuo ng Monte Rosa Therapeutics, ang MRT-6160 ay inilalarawan bilang isang first-in-class selective VAV1 molecular glue degrader. Ito ay kumikilos sa ibaba ng agos ng T- at B-cell na mga receptor at maaaring mabawasan ang mga pro-inflammatory cytokine na kasangkot sa autoimmunity. Noong Oktubre 2024, pumasok ang Monte Rosa sa isang eksklusibong pandaigdigang kasunduan sa pag-develop at komersyalisasyon sa lisensya kasama ang Novartis para sa mga degrader ng VAV1, kabilang ang MRT-6160. Ang mga tuntunin ay binubuo ng $150 milyon na paunang bayad at hanggang $2.1 bilyon sa potensyal na pag-unlad, regulasyon, at mga milestone sa pagbebenta, isang potensyal na kabuuang $2.25 bilyon bago ang mga royalty at pagbabahagi ng kita. Nakuha ng Novartis ang mga karapatan at responsibilidad sa buong mundo para sa pag-unlad mula sa Phase 2 pataas; Nanatili si Monte Rosa ng responsibilidad para sa Phase 1 na pag-aaral. [6]

 Figure 2. MRT-6160 sa isang T-cell transfer model ng colitis: colon histology at cytokine readouts. Monte Rosa Therapeutics corporate presentation [8]; ang ibinigay na larawan ay na-kredito sa 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Ang mga preclinical na pag-aaral ay nag-ulat ng makabuluhang pagbawas sa aktibidad ng sakit sa isang T-cell transfer model ng colitis at isang collagen-induced arthritis (CIA) na modelo. Ang Oral MRT-6160 ay mabilis na nagpapahina sa VAV1 sa vivo kaugnay ng pagkakalantad sa droga, habang ang mga pag-aaral ng cellular ay nagpakita ng mga epekto na umaasa sa konsentrasyon sa pag-activate ng immune-cell at mga function ng effector. [2,9] Sinusuportahan ng mga resultang ito ang malaking potensyal na therapeutic sa mga autoimmune at nagpapaalab na sakit, kabilang ang rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, at psoriasis. Sa karagdagang pag-unlad at klinikal na pagpapatunay, ang pamamaraang ito ay maaaring magbigay ng mga bagong opsyon sa paggamot para sa mga pasyente; Ang pagiging epektibo sa mga sakit na ito ng tao ay hindi pa naitatag sa panahon ng orihinal na artikulo.

 Figure 3. MRT-6160 sa isang modelo ng CIA sa DBA/1 mice: mga klinikal na marka, pinagsamang histolohiya, at mga marka ng histopathology. Mula sa poster ng Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 na nauugnay sa Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Mga Potensyal na Indikasyon at Mga Kaugnay na Preclinical na Modelo

Ang mga diskarte na nakadirekta sa VAV1 ay maaaring magkaroon ng malawak na applicability sa T- at/o B-cell-mediated na mga autoimmune at inflammatory disease, na posibleng umabot sa marami sa mga kundisyong ipinapakita sa Figure 4. Isa itong therapeutic hypothesis sa mga indikasyon, sa halip na ebidensya na ang VAV1 degradation ay klinikal na epektibo sa bawat kondisyon.

Mga sakit sa autoimmune. Kabilang sa mga halimbawa ang rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), ulcerative colitis (UC), at Crohn's disease (CD).

Mga talamak na nagpapaalab na sakit. Kabilang sa mga halimbawa ang psoriasis, ankylosing spondylitis, at juvenile idiopathic arthritis.

 Figure 4. Potensyal na indication landscape para sa mga therapies na nakadirekta sa VAV1. Mula sa Neurath at Berg [1], Larawan 3; Ang mga simbolo ng pag-apruba ng klase ng droga at pagsisiyasat ay sumasalamin sa publikasyong iyon noong 2024. Ang mga tandang pananong ay nagpapahiwatig ng iminungkahing potensyal na VAV1. © 2024 Ang Mga May-akda; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

Bumubuo ang HKeyBio ng mga modelo sa maraming species, strain, mekanismo, at subtype ng sakit. Kasama sa portfolio nito ang mga modelong nauugnay sa mga sakit na tinalakay sa itaas, na nag-aalok sa mga preclinical na mananaliksik ng malawak na pagpipilian ng mga tool na nakahanay sa target na biology at klinikal na pagsasalin. Kasama sa mga available na modelo ng hayop ang mga sumusunod:

Talahanayan 2. Mga nauugnay na modelo ng sakit na autoimmune na inaalok ng HKeyBio.

Mga pagdadaglat: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, primate na hindi tao; DSS, dextran sulfate sodium; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid; TLR7, Toll-like receptor 7; AChR, acetylcholine receptor. Ang mga ito ay kinatawan ng mga modelo ng sakit; Ang pakikipag-ugnayan sa target na partikular sa kandidato at pagiging angkop ay nangangailangan ng kumpirmasyon.

Data ng Modelong Kinatawan

Psoriasis (Pso)

Ang psoriasis ay isang sakit sa balat na nagdudulot ng pantal na may makati, nangangaliskis na mga plake, na karaniwang nakakaapekto sa mga tuhod, siko, puno ng kahoy, at anit. Sa plaque psoriasis, ang pinabilis na skin-cell turnover ay nagbubunga ng tuyo, nangangaliskis na mga plake.

 Figure 5. IMQ-induced psoriasis model sa cynomolgus macaques. Halimbawang data ng HKeyBio: hitsura ng balat, marka ng PASI, histopathology, at mga sukat ng IL-17/IL-36 ng balat.

Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

Ang SLE ay isang kumplikado, magkakaibang sakit na nailalarawan sa paggawa ng autoantibody at immune-complex na deposition, na sinusundan ng pinsala sa target-tissue. Ito ang kondisyong tinutukoy ng karamihan ng mga tao bilang 'lupus.' Kabilang sa mga karaniwang sintomas ang pantal sa balat, pananakit ng kasukasuan o pamamaga (arthritis), pamamaga ng paa at paligid ng mata, kadalasan dahil sa pagkakasangkot sa bato, matinding pagkapagod, at mababang antas ng lagnat.

 Figure 6. TLR7 agonist-induced SLE-like model sa cynomolgus macaques. Halimbawang data ng HKeyBio: anti-dsDNA antibodies, skin IFN-α, urinary protein, at histopathology.

 Figure 7. TLR7 agonist-induced SLE-like model sa C57BL/6 na daga. Halimbawang data ng HKeyBio: timbang ng katawan, timbang ng pali, serum antibodies, populasyon ng splenic immune-cell, at histopathology ng bato.

Inflammatory Bowel Disease (IBD)

Ang IBD ay sumasaklaw sa isang kumplikadong grupo ng mga sakit na nailalarawan sa pangmatagalang pamamaga ng gastrointestinal tract. Ang dalawang pangunahing anyo nito ay ulcerative colitis at Crohn's disease.

 Figure 8. DSS-induced colitis model sa nonhuman primates. Halimbawang data ng HKeyBio: disease activity index (DAI), endoscopic index, colon anatomy, at mga marka ng histopathology.

 Figure 9. DSS-induced chronic colitis model sa C57BL/6 na mga daga. Halimbawang data ng HKeyBio: timbang ng katawan, haba at timbang ng colon, DAI, ratio ng timbang-sa-haba ng colon, at marka ng histopathology.

Rheumatoid Arthritis (RA)

Ang RA ay isang sakit na autoimmune. Ang collagen-induced arthritis ay isang eksperimentong modelo ng autoimmune na dulot ng pagbabakuna na may type II collagen, isang pangunahing bahagi ng articular cartilage, sa mga madaling kapitan ng daga, kabilang ang mga daga at daga, at sa mga primata na hindi tao. Kasunod ng pagbabakuna, ang mga hayop ay nagkakaroon ng autoimmune polyarthritis na nagbabahagi ng maramihang mga klinikal at histological na tampok sa tao na RA.

 Figure 10. Collagen-induced arthritis model sa cynomolgus macaques. Halimbawang data ng HKeyBio: timbang ng katawan, klinikal na marka, serum ALP/CRP, at anti-collagen IgG.

 Figure 11. Modelo ng CIA sa DBA/1 mice. Halimbawang data ng HKeyBio: timbang ng katawan, klinikal na marka, serum CRP, joint IL-6, at joint histology.

Nagbibigay din ang HKeyBio ng mga customized na modelo upang matugunan ang mga partikular na pangangailangan sa pananaliksik. Tinatanggap namin ang mga pagkakataon upang suportahan ang pagbuo ng mga gamot na may autoimmune at inaanyayahan ang mga mananaliksik na makipag-ugnayan sa amin upang talakayin ang kanilang mga proyekto.

Mga sanggunian

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 bilang isang putative therapeutic target sa autoimmune at talamak na nagpapaalab na sakit. Mga Uso Immunol. 2024;45(8):580–596. Pinagmulan

[2] Cartwright A, et al. Ang isang molecular glue degrader na nakadirekta sa VAV1, ang MRT-6160, ay binabawasan ang joint inflammation sa isang collagen-induced arthritis autoimmune disease model. Arthritis Rheumatol. 2023;75(suppl 9). abstract ng kumperensya at nauugnay na poster ng ACR 2023. Pinagmulan

[3] Human Protein Atlas. Impormasyon sa gene ng VAV1. Chromosome 19, cytoband p13.3; Ensembl gene ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Pinagmulan

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Pag-andar ng aktibidad ng pagpapalitan ng nucleotide ng Vav1 sa pagbuo at pag-activate ng T cell. Sci Signal. 2009;2:ra83. Pinagmulan

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Ang mga protina ng pamilya ng Vav ay bumubuo ng magkakaibang mga sumasanga na mga punto para sa natatanging mga landas ng pagbibigay ng senyas ng BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Pinagmulan

[6] Monte Rosa Therapeutics. Pandaigdigang kasunduan sa lisensya sa Novartis para isulong ang T- at B-cell-modulating VAV1-directed molecular glue degraders. Oktubre 28, 2024. Pinagmulan

[7] Monte Rosa Therapeutics. Unang quarter 2025 mga resulta sa pananalapi at mga update sa negosyo. Mayo 8, 2025. Pinagmulan

[8] Monte Rosa Therapeutics. Corporate presentation na isinampa sa US Securities and Exchange Commission, Enero 2025; Ang slide 41 ay naglalaman ng colitis histology at cytokine panel na naaayon sa Figure 2. Pinagmulan

[9] Cartwright A, et al. P164: Ang MRT-6160, isang molecular glue degrader na nakadirekta sa VAV1, ay pumipigil sa paglala ng sakit at pamamaga sa isang T-cell transfer model ng colitis. J Crohns Colitis. 2024;18(suppl 1):i464. Abstrak ng kumperensya. Pinagmulan

Tungkol sa HKeyBio

Ang HKeyBio, ang espesyalista sa modelo ng autoimmune disease, ay isang preclinical contract research organization (CRO) na nakatuon sa mga serbisyong in vivo efficacy para sa autoimmune disease. Ang pangunahing teknikal na koponan nito ay may higit sa 20 taong karanasan sa pagbuo ng gamot na autoimmune. Ang kumpanya ay nagpapatakbo ng molecular, cellular, pathology, small-animal, at analytical testing facility sa Suzhou Industrial Park, kasama ang mga nonhuman primate research site sa Guangxi at Suzhou. Mayroon itong halos 60 empleyado, na may mga pinuno ng proyekto na may hawak na master's o doctoral degree. Ang koponan ay may karanasan sa pagsuporta sa higit sa 300 pagsisiyasat na bagong gamot (IND) na aplikasyon at dalubhasa sa pagtugon sa mga kumplikadong hamon sa panahon ng pagbuo ng autoimmune na gamot at pagsusumite ng regulasyon.

·  20+ modelo ng NHP ng autoimmune disease

·  200+ mga modelo ng hayop ng sakit na autoimmune

·  Karanasan sa pagsuporta sa 300+ IND application sa mga sakit na autoimmune

Disclaimer. Ang artikulong ito ay ibinigay para sa sanggunian at hindi bumubuo ng payo sa pamumuhunan. Ang mga mamumuhunan na kumikilos dito ay ginagawa ito sa kanilang sariling peligro. Ang publisher ay walang posisyon sa mga pahayag at paghatol na ipinakita at hindi gumagawa ng malinaw o ipinahiwatig na warranty tungkol sa katumpakan, pagiging maaasahan, o pagkakumpleto ng nilalaman. Dapat itong gamitin ng mga mambabasa bilang sanggunian at tanggapin ang responsibilidad para sa kanilang sariling mga desisyon. Ang mga artikulo ay ibinabahagi para sa mga layuning pang-impormasyon. Kung ang anumang nilalaman ay lumalabag sa iyong mga karapatan, mangyaring makipag-ugnayan sa amin at aalisin namin ito.