HKeyBio 산업 해설
VAV1: 까다로운 자가면역 질환 단백질을 표적으로 삼는 획기적인 기술
자가면역 표적 및 모델 시리즈 | 이슈 32
원래 2025년 7월 10일에 중국어로 출판되었습니다. 이 논평은 2025년 7월 10일 현재 이용 가능한 정보를 반영합니다.
VAV1은 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF) 의존성 활동과 GEF 독립적 비계 기능을 통해 면역 수용체 신호 전달을 통합합니다. 표적 분해는 이 약물 투여가 어려운 신호 노드를 변조할 수 있는 잠재적인 방법을 제공합니다. 이 기사에서는 생물학, MRT-6160의 초기 개발 및 관련 전임상 질병 모델을 검토합니다.
독서 가이드
01 VAV1 타겟 개요
02 VAV1 신호전달의 메커니즘
03 VAV1 지향 신약개발 진전
04 잠재적 적응증 및 관련 전임상 모델
VAV1(Vav 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 1)은 VAV2 및 VAV3과 함께 VAV 계열의 구성원입니다. 인간 VAV1 유전자는 염색체 19p13.3에 위치합니다. VAV1은 T 세포, B 세포 및 대식세포를 포함한 조혈 계통에서 주로 발현됩니다. 정의 기능은 이중 기능입니다. GEF 활동을 통해 RAC1과 같은 Rho 계열 GTPase를 활성화하고 신호 복합체를 조립하는 데 도움이 되는 비계 역할도 합니다. 이러한 보완적 기능으로 인해 VAV1은 면역 세포 활성화의 중심 조정자가 됩니다. [3]
VAV1은 T 세포와 B 세포 모두의 발달, 활성화 및 기능적 조절에 기여합니다. 이러한 이중 역할로 인해 T세포와 B세포 반응을 함께 조절하는 잠재적인 자가면역 질환 표적이 됩니다.
TCR(T 세포 수용체)/CD3 참여 후 LCK 매개 인산화는 ZAP70 활성화와 LAT 및 SLP-76을 포함하는 신호 복합체의 조립을 지원합니다. VAV1은 SH2 및 SH3 도메인을 통해 SLP-76 및 기타 구성 요소와 상호 작용합니다. GEF 활동은 RAC1 및 관련 Rho 계열 GTPase를 활성화합니다. 동시에 VAV1의 스캐폴딩 기능은 PLCγ1에 연결된 칼슘 및 단백질 키나제 C(PKC) 경로를 포함한 수용체-근위 신호 전달을 조정하는 데 도움이 됩니다. 결과적인 네트워크는 NFAT, NF-κB 및 AP-1을 포함한 전사 인자를 활성화하여 T 세포 증식, 분화 및 사이토카인 생산을 조절합니다. 이는 단일 선형 GEF-RAC1-PLCγ1 경로가 아닌 상호 연결된 분기입니다. [4]
B세포 수용체(BCR) 참여는 LYN 및 SYK를 포함한 근위 키나제를 활성화하고 BLNK/SLP-65와 같은 어댑터를 모집합니다. VAV1은 SLP-65, BTK 및 GRB2를 포함하는 신호 복합체에 참여합니다. RAC1 및 관련 GTPases의 GEF 의존적 활성화는 어댑터 기능과 함께 PLCγ2 연결 칼슘 신호 전달, PKC 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)와 관련된 BCR 반응을 조정하는 데 도움이 됩니다. NFAT 및 NF-κB를 포함한 하류 전사 인자는 B 세포 활성화, 증식, 항체 생산 및 면역 반응에 영향을 미칩니다. VAV1 및 기타 VAV 계열 구성원의 기여는 세포 유형 및 신호 전달 상황에 따라 다릅니다. [5]
VAV1의 Rho 계열 GTPase의 GEF 의존적 활성화와 GEF 독립적 스캐폴딩 기능은 T 세포 및 B 세포 면역 반응을 조절하는 신호를 통합하고 전달합니다.
그림 1. T 세포 및 B 세포 수용체 신호 전달에서의 VAV1. Neurath 및 Berg [1], 그림 1. © 2024 The Authors; 엘스비어. CC BY-NC-ND 4.0.
VAV1은 오랫동안 도전적인 약물 표적이었습니다. 다중 도메인 구조는 GEF 활동과 스캐폴딩 기능을 결합하고 기존의 소분자 결합 포켓이 부족하며 다른 VAV 계열 구성원과 상당한 상동성을 공유합니다. MRT-6160은 단백질을 선택적으로 분해함으로써 이러한 장벽을 통과하는 새로운 경로를 열었습니다.
표 1. 원본 기사 당시 VAV1 지향 약물 파이프라인.
유산 |
양식 |
기구 |
개발자/파트너 |
논의된 적응증 |
개발 단계 |
MRT-6160 |
분자접착제 분해제 |
VAV1 유비퀴틴화 및 분해를 유도합니다. |
몬테로사 / 노바티스 |
류마티스관절염/대장염 |
1단계; 2단계로의 진행 [7] |
Monte Rosa Therapeutics가 개발한 MRT-6160은 업계 최초의 선택적 VAV1 분자 접착제 분해제로 설명됩니다. 이는 T세포 및 B세포 수용체의 하류에서 작용하며 자가면역과 관련된 전염증성 사이토카인을 감소시킬 수 있습니다. 2024년 10월 Monte Rosa는 MRT-6160을 포함한 VAV1 분해제에 대해 Novartis와 독점 글로벌 개발 및 상용화 라이선스 계약을 체결했습니다. 계약 조건은 선불금 1억 5천만 달러와 잠재적인 개발, 규제 및 판매 마일스톤에 대한 최대 21억 달러, 로열티 및 이익 공유 전 잠재적 총 22억 5천만 달러로 구성되었습니다. 노바티스는 2단계 이후 개발에 대한 전 세계적 권리와 책임을 획득했습니다. Monte Rosa는 1상 연구에 대한 책임을 그대로 유지했습니다. [6]
그림 2. 대장염의 T세포 전달 모델에서 MRT-6160: 결장 조직학 및 사이토카인 판독. Monte Rosa Therapeutics 기업 프레젠테이션 [8]; 제공된 이미지의 출처는 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'입니다. © 몬테 로사 테라퓨틱스(Monte Rosa Therapeutics).
전임상 연구에서는 대장염의 T세포 전이 모델과 콜라겐 유발 관절염(CIA) 모델에서 질병 활성이 크게 감소한 것으로 보고되었습니다. 경구 MRT-6160은 약물 노출과 관련하여 생체 내에서 VAV1을 빠르게 분해했으며, 세포 연구에서는 면역 세포 활성화 및 효과기 기능에 농도 의존적 효과가 나타났습니다. [2,9] 이러한 결과는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 건선을 포함한 자가면역 및 염증성 질환 전반에 걸쳐 상당한 치료 잠재력을 뒷받침합니다. 추가 개발 및 임상 검증을 통해 이 접근법은 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있습니다. 이러한 인간 질병에 대한 효능은 원본 기사 당시에는 확립되지 않았습니다.
그림 3. DBA/1 마우스의 CIA 모델에서 MRT-6160: 임상 점수, 관절 조직학 및 조직병리학 점수. Cartwright et al.과 관련된 Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 포스터에서 발췌. [2]. © 몬테 로사 테라퓨틱스(Monte Rosa Therapeutics).
VAV1 지향 전략은 T 세포 및/또는 B 세포 매개 자가면역 및 염증성 질환에 광범위하게 적용될 수 있으며 잠재적으로 그림 4에 표시된 많은 질환으로 확장될 수 있습니다. 이는 VAV1 분해가 모든 질환에서 임상적으로 효과적이라는 증거가 아니라 적응증 전반에 걸친 치료 가설입니다.
자가면역 질환. 예로는 류마티스 관절염(RA), 전신홍반루푸스(SLE), 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD)이 있습니다.
만성 염증성 질환. 예로는 건선, 강직성 척추염, 청소년 특발성 관절염 등이 있습니다.
그림 4. VAV1 지향 치료법의 잠재적 적응증 환경. Neurath 및 Berg [1], 그림 3; 약물 등급 승인 및 조사 기호는 2024년 발행물을 반영합니다. 물음표는 제안된 VAV1 잠재력을 나타냅니다. © 2024 저자; 엘스비어. CC BY-NC-ND 4.0.
HKeyBio는 다양한 종, 계통, 메커니즘 및 질병 하위 유형에 대한 모델을 개발합니다. 포트폴리오에는 위에서 논의한 질병과 관련된 모델이 포함되어 있어 전임상 연구자들에게 표적 생물학 및 임상 번역에 맞춰 광범위한 도구 선택권을 제공합니다. 사용 가능한 동물 모델은 다음과 같습니다.
표 2. HKeyBio가 제공하는 관련 자가면역 질환 모델.
질병분야 |
동물모델/유도방법 |
건선(Pso) |
사이노몰구스 원숭이(NHP)의 IMQ 유발 건선 |
건선(Pso) |
C57BL/6 마우스의 IMQ 유발 건선 |
건선(Pso) |
C57BL/6 마우스의 IL-23 유발 건선 |
건선(Pso) |
C57BL/6 마우스의 IL-23 + IMQ 유발 건선 |
건선(Pso) |
C57BL/6 마우스의 IL-23 + IL-36 유발 건선 |
건선(Pso) |
BALB/c 마우스의 IMQ 유발 건선 |
건선(Pso) |
Wistar 쥐의 IMQ 유발 건선 |
건선(Pso) |
쥐의 IL-23 유발 건선 |
건선성 관절염(PsA) |
C57BL/6 마우스에서 만난에 의해 유도된 PsA |
건선성 관절염(PsA) |
DBA/1 마우스에서 만난에 의해 유도된 PsA |
류마티스 관절염(RA) |
C57BL/6 마우스의 콜라겐 유발 관절염(CIA) |
류마티스 관절염(RA) |
DBA/1 마우스의 CIA |
류마티스 관절염(RA) |
사이노몰구스 원숭이(NHP)의 콜라겐 유발 관절염 |
염증성 장질환(IBD) |
사이노몰구스 원숭이(NHP)의 DSS 유발 대장염 |
염증성 장질환(IBD) |
C57BL/6 마우스의 DSS 유발 급성 대장염 |
염증성 장질환(IBD) |
C57BL/6 마우스의 DSS 유발 만성 대장염 |
염증성 장질환(IBD) |
C57BL/6 마우스의 TNBS 유발 급성 대장염 |
염증성 장질환(IBD) |
BALB/c 마우스의 DSS 유발 급성 대장염 |
염증성 장질환(IBD) |
Sprague-Dawley 쥐의 TNBS 유발 급성 대장염 |
염증성 장질환(IBD) |
Sprague-Dawley 쥐의 DSS 유발 급성 대장염 |
염증성 장질환(IBD) |
Sprague-Dawley 쥐의 DSS 유발 만성 대장염 |
전신홍반루푸스(SLE) |
시노몰구스 원숭이(NHP)의 TLR7 작용제 유발 SLE 유사 모델 |
전신홍반루푸스(SLE) |
C57BL/6 마우스에서 TLR7 작용제 유발 SLE 유사 모델 |
중증근육무력증(MG) |
C57BL/6 마우스에서 AChR 유발 실험 MG |
중증근육무력증(MG) |
Sprague-Dawley 쥐의 AChR 유발 실험 MG |
약어: IMQ, 이미퀴모드; IL, 인터루킨; NHP, 비인간 영장류; DSS, 덱스트란 황산나트륨; TNBS, 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산; TLR7, Toll 유사 수용체 7; AChR, 아세틸콜린 수용체. 이는 대표적인 질병 모델입니다. 후보별 목표 참여 및 적합성은 확인이 필요합니다.
건선은 가렵고 비늘 모양의 반점과 함께 발진을 일으키는 피부 질환으로, 일반적으로 무릎, 팔꿈치, 몸통, 두피에 영향을 미칩니다. 판상 건선에서는 피부 세포 교체가 가속화되어 건조하고 비늘 모양의 판이 생성됩니다.
그림 5. 시노몰구스 원숭이의 IMQ 유발 건선 모델. HKeyBio 예시 데이터: 피부 외관, PASI 점수, 조직병리학 및 피부 IL-17/IL-36 측정.
SLE는 자가항체 생산과 면역 복합체 침착, 이어서 표적 조직 손상을 특징으로 하는 복잡하고 이질적인 질병입니다. 이는 대부분의 사람들이 '루푸스'라고 부르는 질환입니다. 일반적인 증상으로는 피부 발진, 관절통 또는 부기(관절염), 종종 신장 침범으로 인한 발과 눈 주위의 부종, 극심한 피로, 미열 등이 있습니다.
그림 6. 시노몰구스 원숭이의 TLR7 작용제 유발 SLE 유사 모델. HKeyBio 예시 데이터: 항-dsDNA 항체, 피부 IFN-α, 소변 단백질 및 조직병리학.
그림 7. C57BL/6 마우스에서 TLR7 작용제 유발 SLE 유사 모델. HKeyBio 예제 데이터: 체중, 비장 무게, 혈청 항체, 비장 면역 세포 집단 및 신장 조직병리학.
IBD는 위장관의 장기간 염증을 특징으로 하는 복잡한 질병 그룹을 포함합니다. 두 가지 주요 형태는 궤양성 대장염과 크론병입니다.
그림 8. 인간이 아닌 영장류의 DSS 유발 대장염 모델. HKeyBio 예시 데이터: 질병 활성 지수(DAI), 내시경 지수, 결장 해부학 및 조직병리학 점수.
그림 9. C57BL/6 마우스의 DSS 유발 만성 대장염 모델. HKeyBio 예시 데이터: 체중, 결장 길이 및 중량, DAI, 결장 중량 대 길이 비율 및 조직병리학 점수.
RA는 자가면역 질환입니다. 콜라겐 유발 관절염은 쥐와 생쥐를 포함한 취약한 설치류와 인간이 아닌 영장류에서 관절 연골의 주요 구성 요소인 II형 콜라겐을 면역화하여 유도된 실험적인 자가면역 모델입니다. 예방접종 후 동물은 인간 RA와 여러 임상적, 조직학적 특징을 공유하는 자가면역 다발성 관절염이 발생합니다.
그림 10. 시노몰구스 원숭이의 콜라겐 유발 관절염 모델. HKeyBio 예시 데이터: 체중, 임상 점수, 혈청 ALP/CRP 및 항콜라겐 IgG.
그림 11. DBA/1 마우스의 CIA 모델. HKeyBio 예시 데이터: 체중, 임상 점수, 혈청 CRP, 관절 IL-6 및 관절 조직학.
HKeyBio는 또한 특정 연구 요구 사항을 충족하는 맞춤형 모델을 제공합니다. 우리는 자가면역 약물 개발을 지원할 수 있는 기회를 환영하며 연구자들이 자신의 프로젝트에 대해 논의하기 위해 우리에게 연락하도록 초대합니다.
[1] Neurath MF, Berg LJ. 자가면역 및 만성 염증성 질환의 추정 치료 표적으로 VAV1. 트렌드 면역. 2024;45(8):580–596. 원천
[2] 카트라이트 A, 외. VAV1 지향 분자 접착제 분해제인 MRT-6160은 콜라겐 유발 관절염 자가면역 질환 모델에서 관절 염증을 감소시킵니다. 관절염 류마톨. 2023;75(공급 9). 컨퍼런스 개요 및 관련 ACR 2023 포스터. 원천
[3] 인간 단백질 아틀라스. VAV1 유전자 정보. 염색체 19, 세포밴드 p13.3; 앙상블 유전자 ENSG00000141968; NCBI 유전자 7409. 원천
[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, 외. T 세포 발달 및 활성화에서 Vav1의 뉴클레오티드 교환 활성 기능. 사이언스 시그널. 2009;2:ra83. 원천
[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav 계열 단백질은 별개의 BCR 신호 전달 경로에 대해 서로 다른 분기점을 구성합니다. Eur J Immunol. 2020;50:1912~1928. 원천
[6] 몬테 로사 치료학. T 세포 및 B 세포 조절 VAV1 지향 분자 접착제 분해제를 발전시키기 위해 Novartis와 글로벌 라이센스 계약을 체결했습니다. 2024년 10월 28일. 원천
[7] 몬테 로사 치료학. 2025년 1분기 재무 결과 및 비즈니스 업데이트. 2025년 5월 8일. 원천
[8] 몬테 로사 치료학. 2025년 1월 미국 증권거래위원회에 제출된 기업 프레젠테이션; 슬라이드 41에는 그림 2에 해당하는 대장염 조직학 및 사이토카인 패널이 포함되어 있습니다. 원천
[9] 카트라이트 A, 그 외 여러분. P164: VAV1 지향 분자 접착제 분해제인 MRT-6160은 대장염의 T세포 전이 모델에서 질병 진행과 염증을 억제합니다. J 크론스 대장염. 2024;18(공급 1):i464. 컨퍼런스 개요. 원천
자가면역질환 모델 전문기업 에이치키바이오(HKeyBio)는 자가면역질환에 대한 in vivo 효능 서비스에 중점을 둔 전임상 수탁연구기관(CRO)이다. 핵심 기술팀은 자가면역 약물 개발 분야에서 20년 이상의 경험을 보유하고 있습니다. 이 회사는 광시(Guangxi) 및 쑤저우(Suzhou)의 비인간 영장류 연구 사이트와 함께 쑤저우 산업단지에서 분자, 세포, 병리학, 소형 동물 및 분석 테스트 시설을 운영하고 있습니다. 직원은 약 60명이며 프로젝트 리더는 석사 또는 박사 학위를 보유하고 있습니다. 이 팀은 300개 이상의 임상시험용 신약(IND) 신청을 지원한 경험이 있으며 자가면역 약물 개발 및 규제 제출 과정에서 복잡한 문제를 해결하는 데 특화되어 있습니다.
· 20개 이상의 자가면역 질환 NHP 모델
· 200종 이상의 자가면역 질환 동물 모델
· 자가면역질환 분야 300개 이상의 IND 신청 지원 경험
부인 성명. 이 글은 참고용으로 제공되는 것이며 투자 조언을 구성하지 않습니다. 이에 따라 행동하는 투자자는 자신의 위험을 감수합니다. 게시자는 제시된 진술과 판단에 대해 어떠한 입장도 취하지 않으며 콘텐츠의 정확성, 신뢰성 또는 완전성에 관해 명시적이거나 묵시적인 보증을 하지 않습니다. 독자는 이를 참고용으로 사용해야 하며, 결정에 대한 책임은 독자에게 있습니다. 기사는 정보 제공의 목적으로 공유됩니다. 귀하의 권리를 침해하는 콘텐츠가 있는 경우 당사에 연락해 주시면 삭제해 드리겠습니다.
