HKeyBio Industry Մեկնաբանություն

VAV1. առաջընթաց՝ ուղղված դժվարին աուտոիմուն հիվանդության սպիտակուցին

Autoimmune Targets & Models Series | Թողարկում 32

Սկզբնապես հրապարակվել է չինարենով 2025 թվականի հուլիսի 10-ին: Այս մեկնաբանությունը արտացոլում է 2025 թվականի հուլիսի 10-ի դրությամբ հասանելի տեղեկատվությունը:

VAV1-ն ինտեգրում է իմունային ընկալիչների ազդանշանը ինչպես գուանի նուկլեոտիդային փոխանակման գործոնի (GEF) կախված գործունեության, այնպես էլ GEF-ից անկախ փայտամածի գործառույթների միջոցով: Թիրախային դեգրադացիան առաջարկում է պոտենցիալ միջոց՝ մոդուլավորելու այս դժվարին դեղերի ազդանշանային հանգույցը: Այս հոդվածը վերանայում է նրա կենսաբանությունը, MRT-6160-ի վաղ զարգացումը և համապատասխան նախակլինիկական հիվանդության մոդելները:

Ընթերցանության ուղեցույց

01 VAV1 նպատակային ակնարկ

02 VAV1 ազդանշանային մեխանիզմներ

03 Առաջընթաց VAV1-ով ուղղված դեղերի մշակման գործում

04 Հնարավոր ցուցումներ և համապատասխան նախակլինիկական մոդելներ

01 VAV1 Թիրախային ակնարկ

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) VAV ընտանիքի անդամ է VAV2-ի և VAV3-ի կողքին: Մարդու VAV1 գենը գտնվում է 19p13.3 քրոմոսոմում: VAV1-ն արտահայտվում է հիմնականում արյունաստեղծ գծերում, ներառյալ T բջիջները, B բջիջները և մակրոֆագները: Դրա որոշիչ հատկանիշը երկակի ֆունկցիոնալությունն է. այն ակտիվացնում է Rho-family GTPases, ինչպիսին RAC1-ն է իր GEF գործունեության միջոցով, ինչպես նաև գործում է որպես լաստակ, որն օգնում է հավաքել ազդանշանային համալիրներ: Այս փոխլրացնող գործառույթները VAV1-ը դարձնում են իմունային բջիջների ակտիվացման կենտրոնական համակարգող: [3]

02 VAV1 ազդանշանային մեխանիզմներ

VAV1-ը նպաստում է ինչպես T բջիջների, այնպես էլ B բջիջների զարգացմանը, ակտիվացմանը և ֆունկցիոնալ կարգավորմանը: Այս երկակի դերն այն դարձնում է աուտոիմուն հիվանդության պոտենցիալ թիրախ T- և B-բջիջների արձագանքները միասին մոդուլավորելու համար:

T-Cell ընկալիչների ազդանշանային ազդանշան

T-բջիջների ընկալիչների (TCR)/CD3 ներգրավումից հետո LCK-ի միջնորդավորված ֆոսֆորիլացումը աջակցում է ZAP70-ի ակտիվացմանը և LAT և SLP-76 պարունակող ազդանշանային համալիրների հավաքմանը: VAV1-ը փոխազդում է SLP-76-ի և այլ բաղադրիչների հետ իր SH2 և SH3 տիրույթների միջոցով: Նրա GEF գործունեությունը ակտիվացնում է RAC1-ը և հարակից Rho-ընտանիքի GTPase-ները: Զուգահեռաբար, VAV1-ի փայտամած ֆունկցիաները օգնում են համակարգել ընկալիչ-մոտակա ազդանշանները, ներառյալ PLCγ1-ով կապված կալցիումի և սպիտակուցի կինազ C (PKC) ուղիները: Ստացված ցանցը ակտիվացնում է տրանսկրիպցիոն գործոնները, ներառյալ NFAT, NF-κB և AP-1, կարգավորելով T-բջիջների տարածումը, տարբերակումը և ցիտոկինների արտադրությունը: Սրանք փոխկապակցված ճյուղեր են, այլ ոչ թե մեկ գծային GEF-RAC1-PLCγ1 ուղի: [4]

B-Cell ընկալիչների ազդանշանային ազդանշան

B-բջիջների ընկալիչի (BCR) ներգրավումը ակտիվացնում է պրոքսիմալ կինազները, ներառյալ LYN-ը և SYK-ը, և հավաքագրում է ադապտերներ, ինչպիսիք են BLNK/SLP-65-ը: VAV1-ը մասնակցում է SLP-65, BTK և GRB2 պարունակող ազդանշանային համալիրներին: RAC1-ի և հարակից GTPase-ների GEF-ից կախված ակտիվացումը, ադապտերների գործառույթների հետ միասին, օգնում է համակարգել BCR արձագանքները, որոնք ներառում են PLCγ2-ով կապված կալցիումի ազդանշանը, PKC և միտոգենով ակտիվացված պրոտեին կինազները (MAPKs): Ներքևի տրանսկրիպցիոն գործոնները, ներառյալ NFAT-ը և NF-κB-ն, ազդում են B-բջիջների ակտիվացման, տարածման, հակամարմինների արտադրության և իմունային պատասխանների վրա: VAV1-ի և VAV ընտանիքի այլ անդամների ներդրումները տարբերվում են՝ կախված բջջային տեսակի և ազդանշանային համատեքստից: [5]

Միասին VAV1-ի GEF-ից կախված Rho-ընտանիքի GTPase-ների ակտիվացումը և դրա GEF-ից անկախ փայտամած ֆունկցիաները ինտեգրում և փոխանցում են ազդանշաններ, որոնք կարգավորում են T- և B-բջիջների իմունային պատասխանները:

 Նկար 1. VAV1 T- և B-բջիջների ընկալիչների ազդանշանային ազդանշանում: Նեյրաթից և Բերգից [1], Նկար 1. © 2024 The Authors; Էլսեվիեր. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Առաջընթաց VAV1-ուղղված դեղերի մշակման ոլորտում

VAV1-ը երկար ժամանակ եղել է դեղորայքի դժվար թիրախ: Նրա բազմադոմեն կառուցվածքը համատեղում է GEF-ի ակտիվությունը փայտամածի գործառույթների հետ, այն չունի ակնհայտ սովորական փոքր մոլեկուլների կապող գրպան, և այն կիսում է էական հոմոոլոգիան VAV- ընտանիքի այլ անդամների հետ: MRT-6160-ը նոր ուղի է բացել այս պատնեշների միջով՝ ընտրողաբար քայքայելով սպիտակուցը:

Աղյուսակ 1. VAV1-ով ուղղված դեղերի խողովակաշարը սկզբնական հոդվածի ժամանակ:

Մշակված է Monte Rosa Therapeutics-ի կողմից՝ MRT-6160-ը նկարագրվում է որպես առաջին դասի ընտրովի VAV1 մոլեկուլային սոսինձի դեգրադատոր: Այն գործում է T- և B-բջիջների ընկալիչներից ներքև և կարող է նվազեցնել աուտոիմունության մեջ ներգրավված պրոբորբոքային ցիտոկինները: 2024 թվականի հոկտեմբերին Monte Rosa-ն Novartis-ի հետ կնքեց բացառիկ համաշխարհային զարգացման և առևտրայնացման լիցենզիայի պայմանագիր VAV1 դեգրադատորների համար, ներառյալ MRT-6160: Պայմանները ներառում էին $150 մլն կանխավճար և մինչև $2,1 մլրդ պոտենցիալ զարգացման, կարգավորող և վաճառքի հանգրվաններ, պոտենցիալ ընդհանուր $2,25 մլրդ մինչև հոնորարները և շահույթի բաշխումը: Novartis-ը ձեռք է բերել համաշխարհային իրավունքներ և պատասխանատվություն զարգացման համար 2-րդ փուլից սկսած. Մոնթե Ռոզան պատասխանատվություն է կրել 1-ին փուլի ուսումնասիրության համար: [6]

 Նկար 2. MRT-6160 կոլիտի T-բջիջների փոխանցման մոդելում՝ հաստ աղիքի հյուսվածքաբանություն և ցիտոկինի ընթերցումներ: Monte Rosa Therapeutics կորպորատիվ ներկայացում [8]; Տրամադրված պատկերը վերագրվել է «Xin Yao Lie Ren Bi Ji»-ին: © Monte Rosa Therapeutics.

Նախակլինիկական ուսումնասիրությունները արձանագրել են հիվանդության ակտիվության զգալի կրճատումներ կոլիտի T-բջիջների փոխանցման մոդելում և կոլագենով պայմանավորված արթրիտ (CIA) մոդելում: Բերանի MRT-6160-ը արագորեն քայքայեց VAV1-ը in vivo դեղամիջոցի ազդեցության հետ կապված, մինչդեռ բջջային ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին կոնցենտրացիայից կախված ազդեցություն իմունային բջիջների ակտիվացման և էֆեկտորային գործառույթների վրա: [2,9] Այս արդյունքներն ապահովում են էական թերապևտիկ ներուժ աուտոիմուն և բորբոքային հիվանդությունների համար, ներառյալ ռևմատոիդ արթրիտը, բազմակի սկլերոզը, աղիների բորբոքային հիվանդությունը և պսորիազը: Հետագա զարգացման և կլինիկական վավերացման դեպքում այս մոտեցումը կարող է բուժման նոր տարբերակներ տրամադրել հիվանդների համար. Մարդու այս հիվանդությունների արդյունավետությունը բնօրինակ հոդվածի ժամանակ հաստատված չէր:

 Նկար 3. MRT-6160-ը ԿՀՎ մոդելում DBA/1 մկների մեջ. կլինիկական գնահատականներ, հոդերի հյուսվածաբանություն և հիստոպաթոլոգիական միավորներ: Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 պաստառից՝ կապված Քարթրայթի և այլոց հետ: [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Հնարավոր ցուցումներ և համապատասխան նախակլինիկական մոդելներ

VAV1-ին ուղղված ռազմավարությունները կարող են լայն կիրառելիություն ունենալ T- և/կամ B-բջիջների միջնորդավորված աուտոիմուն և բորբոքային հիվանդությունների համար՝ պոտենցիալ տարածվելով Նկար 4-ում ներկայացված շատ պայմանների վրա։

Աուտոիմուն հիվանդություններ. Օրինակները ներառում են ռևմատոիդ արթրիտ (RA), համակարգային կարմիր գայլախտ (SLE), խոցային կոլիտ (UC) և Crohn հիվանդություն (CD):

Քրոնիկ բորբոքային հիվանդություններ. Օրինակները ներառում են psoriasis, ankylosing spondylitis և անչափահաս իդիոպաթիկ արթրիտ:

 Նկար 4. VAV1-ուղղված թերապիաների հնարավոր ցուցումների լանդշաֆտը: Նեյրաթից և Բերգից [1], Նկար 3; Դեղերի դասի հաստատման և հետաքննության նշանները արտացոլում են 2024թ. Հարցական նշանները ցույց են տալիս առաջարկվող VAV1 ներուժը: © 2024 Հեղինակներ; Էլսեվիեր. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio-ն մոդելներ է մշակում բազմաթիվ տեսակների, շտամների, մեխանիզմների և հիվանդության ենթատիպերի համար: Նրա պորտֆոլիոն ներառում է վերը քննարկված հիվանդություններին առնչվող մոդելներ, որոնք նախակլինիկական հետազոտողներին առաջարկում են գործիքների լայն ընտրություն, որոնք համահունչ են թիրախային կենսաբանությանը և կլինիկական թարգմանությանը: Կենդանիների մատչելի մոդելները ներառում են հետևյալը.

Աղյուսակ 2. Համապատասխան աուտոիմուն հիվանդության մոդելներ, որոնք առաջարկվում են HKeyBio-ի կողմից:

Հապավումներ՝ IMQ, imiquimod; IL, ինտերլեյկին; NHP, ոչ մարդկային պրիմատ; DSS, դեքստրան սուլֆատ նատրիում; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic թթու; TLR7, վճարովի ընկալիչ 7; AChR, ացետիլխոլինի ընկալիչ: Սրանք հիվանդության ներկայացուցչական մոդելներ են. թեկնածուի կոնկրետ թիրախային ներգրավվածությունը և համապատասխանությունը պահանջում են հաստատում:

Ներկայացուցչական մոդելային տվյալներ

Պսորիազ (Pso)

Պսորիազը մաշկային հիվանդություն է, որն առաջացնում է ցան՝ քոր առաջացնող, թեփուկավոր թիթեղներով, որոնք սովորաբար ազդում են ծնկների, արմունկների, միջքաղաքային և գլխի վրա: Թիթեղային պսորիազի ժամանակ մաշկի բջիջների արագացված շրջանառությունն առաջացնում է չոր, թեփուկավոր սալիկներ:

 Նկար 5. IMQ-ով պայմանավորված psoriasis մոդելը cynomolgus macaques-ում: HKeyBio օրինակի տվյալներ՝ մաշկի տեսք, PASI գնահատական, հիստոպաթոլոգիա և մաշկի IL-17/IL-36 չափումներ:

Համակարգային կարմիր գայլախտ (SLE)

SLE-ը բարդ, տարասեռ հիվանդություն է, որը բնութագրվում է աուտոհակտիմարմինների արտադրությամբ և իմունային համալիրի նստվածքով, որին հաջորդում է թիրախային հյուսվածքի վնասումը: Դա այն պայմանն է, որը շատերն անվանում են «գայլախտ»: Ընդհանուր ախտանշանները ներառում են մաշկային ցան, հոդացավ կամ այտուց (արթրիտ), ոտքերի և աչքերի շուրջ այտուցվածություն, հաճախ երիկամների ախտահարման, ծայրահեղ հոգնածության և ցածր աստիճանի ջերմության պատճառով:

 Նկար 6. TLR7 ագոնիստով առաջացած SLE նման մոդելը cynomolgus macaques-ում: HKeyBio-ի օրինակի տվյալներ. հակա-dsDNA հակամարմիններ, մաշկի IFN-α, միզային պրոտեին և հիստոպաթոլոգիա:

 Նկար 7. TLR7 ագոնիստով առաջացած SLE-նման մոդել C57BL/6 մկների մոտ: HKeyBio օրինակի տվյալներ՝ մարմնի քաշ, փայծաղի քաշ, շիճուկի հակամարմիններ, փայծաղի իմունային բջիջների պոպուլյացիաներ և երիկամների հիստոպաթոլոգիա:

Աղիների բորբոքային հիվանդություն (IBD)

IBD-ն ներառում է հիվանդությունների բարդ խումբ, որը բնութագրվում է ստամոքս-աղիքային տրակտի երկարատև բորբոքումով: Նրա երկու հիմնական ձևերն են՝ խոցային կոլիտը և Կրոնի հիվանդությունը։

 Նկար 8. DSS-ով առաջացած կոլիտի մոդելը ոչ մարդկային պրիմատներում: HKeyBio օրինակի տվյալներ. հիվանդության ակտիվության ինդեքս (DAI), էնդոսկոպիկ ինդեքս, հաստ աղիքի անատոմիա և հիստոպաթոլոգիայի միավորներ:

 Նկար 9. DSS-ով առաջացած քրոնիկ կոլիտի մոդել C57BL/6 մկների մոտ: HKeyBio օրինակի տվյալներ՝ մարմնի քաշը, հաստ աղիքի երկարությունը և քաշը, DAI, հաստ աղիքի քաշի և երկարության հարաբերակցությունը և հիստոպաթոլոգիական միավորը:

Ռևմատոիդ արթրիտ (ՌՀ)

ՌՀ-ն աուտոիմուն հիվանդություն է։ Կոլագենով առաջացած արթրիտը փորձարարական աուտոիմուն մոդել է, որը առաջացել է II տիպի կոլագենով իմունիզացիայի միջոցով, որը հոդային աճառի հիմնական բաղադրիչն է, զգայուն կրծողների, այդ թվում՝ առնետների և մկների և ոչ մարդկային պրիմատների մոտ: Իմունիզացիայից հետո կենդանիների մոտ զարգանում է աուտոիմուն պոլիարտրիտ, որը կիսում է բազմաթիվ կլինիկական և հյուսվածաբանական առանձնահատկություններ մարդու ՌԱ-ի հետ:

 Նկար 10. Կոլագենով առաջացած արթրիտի մոդել cynomolgus macaques-ում: HKeyBio օրինակի տվյալներ՝ մարմնի քաշ, կլինիկական միավոր, շիճուկ ALP/CRP և հակակոլագենի IgG:

 Նկար 11. ԿՀՎ մոդելը DBA/1 մկների մեջ: HKeyBio օրինակի տվյալներ՝ մարմնի քաշ, կլինիկական միավոր, շիճուկ CRP, հոդերի IL-6 և հոդերի հյուսվածաբանություն:

HKeyBio-ն նաև տրամադրում է անհատականացված մոդելներ՝ հատուկ հետազոտական ​​կարիքները բավարարելու համար: Մենք ողջունում ենք աուտոիմուն դեղամիջոցների զարգացմանն աջակցելու հնարավորությունները և հրավիրում ենք հետազոտողներին կապվել մեզ հետ՝ քննարկելու իրենց նախագծերը:

Հղումներ

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1-ը որպես ենթադրյալ թերապևտիկ թիրախ աուտոիմուն և քրոնիկ բորբոքային հիվանդությունների դեպքում: Միտումներ Իմունոլ. 2024; 45 (8): 580-596: Աղբյուր

[2] Cartwright A, et al. VAV1 ուղղորդված մոլեկուլային սոսինձի դեգրադատորը՝ MRT-6160, նվազեցնում է հոդերի բորբոքումը կոլագենով առաջացած արթրիտի աուտոիմուն հիվանդության մոդելում: Արթրիտ ռևմատոլ. 2023; 75 (լրացում 9): Կոնֆերանսի վերացական և հարակից ACR 2023 պաստառ: Աղբյուր

[3] Մարդու սպիտակուցի ատլաս. VAV1 գենի տեղեկատվությունը: Chromosome 19, cytoband p13.3; Ensembl գեն ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Աղբյուր

[4] Սավելիև Ա, Վանես Լ, Քսիոնդա Օ և այլն։ Vav1-ի նուկլեոտիդային փոխանակման ակտիվության գործառույթը T բջիջների զարգացման և ակտիվացման մեջ: Գիտական ​​ազդանշան. 2009; 2: ra83. Աղբյուր

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav ընտանիքի սպիտակուցները կազմում են տարբեր ճյուղավորվող կետեր BCR ազդանշանային հստակ ուղիների համար: Եվր Ջ Իմունոլ. 2020; 50: 1912–1928: Աղբյուր

[6] Monte Rosa Therapeutics. Համաշխարհային լիցենզիայի համաձայնագիր Novartis-ի հետ՝ զարգացնելու T- և B-բջիջները մոդուլացնող VAV1 ուղղորդված մոլեկուլային սոսինձի դեգրադատորները: 28 հոկտեմբերի, 2024 թ. Աղբյուր

[7] Monte Rosa Therapeutics. 2025 թվականի առաջին եռամսյակի ֆինանսական արդյունքները և բիզնեսի թարմացումները: 8 մայիսի, 2025 թ. Աղբյուր

[8] Monte Rosa Therapeutics. Կորպորատիվ ներկայացում` ներկայացված ԱՄՆ Արժեթղթերի և բորսաների հանձնաժողովում, 2025 թվականի հունվար; սլայդ 41-ը պարունակում է կոլիտի հյուսվածքաբանական և ցիտոկինային վահանակներ, որոնք համապատասխանում են Նկար 2-ին: Աղբյուր

[9] Cartwright A, et al. P164. MRT-6160, VAV1-ով ուղղորդված մոլեկուլային սոսինձի դեգրադատոր, արգելակում է հիվանդության առաջընթացը և բորբոքումը կոլիտի T-բջիջների փոխանցման մոդելում: J Crohns Colitis. 2024; 18 (լրացուցիչ 1): i464. Կոնֆերանսի ամփոփագիր. Աղբյուր

HKeyBio-ի մասին

HKeyBio-ն՝ աուտոիմուն հիվանդությունների մոդելի մասնագետը, նախակլինիկական պայմանագրային հետազոտական ​​կազմակերպություն է (CRO), որը կենտրոնացած է աուտոիմուն հիվանդության in vivo արդյունավետության ծառայությունների վրա: Նրա հիմնական տեխնիկական թիմն ունի աուտոիմուն դեղամիջոցների մշակման ավելի քան 20 տարվա փորձ: Ընկերությունը շահագործում է մոլեկուլային, բջջային, պաթոլոգիայի, փոքր կենդանիների և վերլուծական փորձարկման օբյեկտներ Սուչժոու Արդյունաբերական պարկում, ինչպես նաև ոչ մարդկային պրիմատների հետազոտման վայրերը Գուանսիում և Սուչժոյում: Այն ունի մոտ 60 աշխատակից, որոնց նախագծերի ղեկավարներն ունեն մագիստրոսի կամ դոկտորական կոչումներ: Թիմը փորձ ունի աջակցելու ավելի քան 300 հետազոտական ​​նոր դեղամիջոցների (IND) հավելվածներին և մասնագիտացած է աուտոիմուն դեղերի մշակման և կարգավորող փաստաթղթերի ներկայացման ընթացքում բարդ մարտահրավերների լուծման գործում:

·  Աուտոիմուն հիվանդության 20+ NHP մոդելներ

·  Աուտոիմուն հիվանդության 200+ կենդանիների մոդելներ

·  Աուտոիմուն հիվանդությունների դեպքում 300+ IND հավելվածներին աջակցելու փորձ

Հրաժարում պատասխանատվությունից: Այս հոդվածը տրված է հղման համար և չի հանդիսանում ներդրումային խորհուրդ: Ներդրողները, ովքեր գործում են դրա հիման վրա, դա անում են իրենց ռիսկով: Հրատարակիչը ոչ մի դիրքորոշում չի ընդունում ներկայացված հայտարարությունների և դատողությունների վերաբերյալ և չի տալիս հստակ կամ ենթադրյալ երաշխիք բովանդակության ճշգրտության, հուսալիության կամ ամբողջականության վերաբերյալ: Ընթերցողները պետք է օգտագործեն այն որպես հղում և պատասխանատվություն ստանձնեն իրենց որոշումների համար: Հոդվածները տարածվում են տեղեկատվական նպատակներով: Եթե ​​որևէ բովանդակություն խախտում է ձեր իրավունքները, խնդրում ենք կապվել մեզ հետ, և մենք այն կհեռացնենք: