HKeyBio Endüstri Yorumu

VAV1: Zorlu Bir Otoimmün Hastalık Proteinini Hedeflemede Bir Atılım

Otoimmün Hedefler ve Modeller Serisi | Sayı 32

İlk olarak 10 Temmuz 2025'te Çince olarak yayınlandı. Bu yorum, 10 Temmuz 2025 itibarıyla mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.

VAV1, hem guanin nükleotid değişim faktörüne (GEF) bağımlı aktivite hem de GEF'den bağımsız iskele fonksiyonları yoluyla immün reseptör sinyalini entegre eder. Hedeflenen bozulma, ilaçlanması zor olan bu sinyal düğümünü modüle etmek için potansiyel bir yol sunar. Bu makale MRT-6160'ın biyolojisini, erken gelişimini ve ilgili klinik öncesi hastalık modellerini gözden geçirmektedir.

Okuma kılavuzu

01 VAV1 hedefine genel bakış

02 VAV1 sinyalleme mekanizmaları

03 VAV1'e yönelik ilaç geliştirmede ilerleme

04 Potansiyel endikasyonlar ve ilgili klinik öncesi modeller

01 VAV1 Hedefine Genel Bakış

VAV1 (Vav guanin nükleotid değişim faktörü 1), VAV2 ve VAV3 ile birlikte VAV ailesinin bir üyesidir. İnsan VAV1 geni 19p13.3 kromozomunda bulunur. VAV1 ağırlıklı olarak T hücreleri, B hücreleri ve makrofajlar dahil olmak üzere hematopoetik soylarda eksprese edilir. Tanımlayıcı özelliği ikili işlevselliktir: GEF aktivitesi aracılığıyla RAC1 gibi Rho ailesi GTPazlarını etkinleştirir ve aynı zamanda sinyal komplekslerinin bir araya getirilmesine yardımcı olan bir iskele görevi görür. Bu tamamlayıcı işlevler VAV1'i bağışıklık hücresi aktivasyonunun merkezi koordinatörü yapar. [3]

02 VAV1 Sinyalleme Mekanizmaları

VAV1, hem T hücrelerinin hem de B hücrelerinin gelişimine, aktivasyonuna ve fonksiyonel düzenlemesine katkıda bulunur. Bu ikili rol, onu T ve B hücresi tepkilerini birlikte modüle etmek için potansiyel bir otoimmün hastalık hedefi haline getirir.

T Hücresi Reseptör Sinyali

T hücresi reseptörü (TCR)/CD3 etkileşiminin ardından, LCK aracılı fosforilasyon, ZAP70 aktivasyonunu ve LAT ve SLP-76 içeren sinyal komplekslerinin birleştirilmesini destekler. VAV1, SH2 ve SH3 alanları aracılığıyla SLP-76 ve diğer bileşenlerle etkileşime girer. GEF aktivitesi, RAC1'i ve ilgili Rho ailesi GTPazlarını aktive eder. Buna paralel olarak VAV1'in iskele fonksiyonları, PLCγ1'e bağlı kalsiyum ve protein kinaz C (PKC) yolları dahil olmak üzere reseptör-proksimal sinyallemenin koordine edilmesine yardımcı olur. Ortaya çıkan ağ, T hücresi proliferasyonunu, farklılaşmasını ve sitokin üretimini düzenleyen NFAT, NF-κB ve AP-1 dahil olmak üzere transkripsiyon faktörlerini aktive eder. Bunlar tek bir doğrusal GEF-RAC1-PLCγ1 yolundan ziyade birbirine bağlı dallardır. [4]

B Hücresi Reseptör Sinyali

B hücresi reseptörünün (BCR) birleşmesi, LYN ve SYK dahil olmak üzere proksimal kinazları aktive eder ve BLNK/SLP-65 gibi adaptörleri görevlendirir. VAV1, SLP-65, BTK ve GRB2 içeren sinyal komplekslerine katılır. RAC1 ve ilgili GTPazların GEF'e bağımlı aktivasyonu, adaptör fonksiyonlarıyla birlikte, PLCγ2 bağlantılı kalsiyum sinyali, PKC ve mitojenle aktifleşen protein kinazları (MAPK'ler) içeren BCR yanıtlarının koordine edilmesine yardımcı olur. NFAT ve NF-κB dahil olmak üzere akış aşağı transkripsiyon faktörleri, B hücresi aktivasyonunu, çoğalmasını, antikor üretimini ve bağışıklık tepkilerini etkiler. VAV1 ve diğer VAV ailesi üyelerinin katkıları hücre tipine ve sinyal bağlamına göre değişir. [5]

VAV1'in Rho ailesi GTPazlarının GEF'e bağımlı aktivasyonu ve GEF'den bağımsız iskele fonksiyonları birlikte, T ve B hücresi bağışıklık tepkilerini düzenleyen sinyalleri entegre eder ve iletir.

 Şekil 1. T ve B hücresi reseptör sinyallemesinde VAV1. Neurath ve Berg'den [1], Şekil 1. © 2024 Yazarlar; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 VAV1'e Yönelik İlaç Geliştirmede İlerleme

VAV1 uzun zamandır zorlu bir ilaç hedefi olmuştur. Çok alanlı yapısı, GEF aktivitesini iskele fonksiyonlarıyla birleştirir, belirgin bir geleneksel küçük molekül bağlama cebinden yoksundur ve diğer VAV ailesi üyeleriyle önemli homolojiyi paylaşır. MRT-6160, proteini seçici olarak parçalayarak bu bariyerler arasında yeni bir yol açmıştır.

Tablo 1. Orijinal makalenin yazıldığı sırada VAV1'e yönelik ilaç hattı.

Monte Rosa Therapeutics tarafından geliştirilen MRT-6160, sınıfında ilk seçici VAV1 moleküler yapıştırıcı parçalayıcı olarak tanımlanıyor. T ve B hücresi reseptörlerinin aşağısında etki eder ve otoimmünitede yer alan proinflamatuar sitokinleri azaltabilir. Ekim 2024'te Monte Rosa, MRT-6160 da dahil olmak üzere VAV1 bozundurucuları için Novartis ile özel bir küresel geliştirme ve ticarileştirme lisans sözleşmesi imzaladı. Şartlar, 150 milyon dolarlık bir ön ödemeyi ve 2,1 milyar dolara kadar potansiyel geliştirme, düzenleme ve satış aşamalarını kapsıyordu; telif hakları ve kar paylaşımından önce potansiyel toplam 2,25 milyar dolar. Novartis, Aşama 2'den itibaren dünya çapındaki geliştirme haklarını ve sorumluluğunu aldı; Monte Rosa, Aşama 1 çalışmasının sorumluluğunu elinde tuttu. [6]

 Şekil 2. Kolitin T hücresi transfer modelinde MRT-6160: kolon histolojisi ve sitokin okumaları. Monte Rosa Therapeutics'in kurumsal sunumu [8]; sağlanan görsel 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'ye atfedildi. © Monte Rosa Terapötikler.

Klinik öncesi çalışmalar, kolitin T hücresi transfer modelinde ve kollajen kaynaklı artrit (CIA) modelinde hastalık aktivitesinde önemli azalmalar olduğunu bildirdi. Oral MRT-6160, ilaca maruz kalmayla ilişkili olarak VAV1'i in vivo hızla bozar; hücresel çalışmalar ise bağışıklık hücresi aktivasyonu ve efektör fonksiyonları üzerinde konsantrasyona bağlı etkiler gösterdi. [2,9] Bu sonuçlar, romatoid artrit, multipl skleroz, inflamatuar bağırsak hastalığı ve sedef hastalığı dahil otoimmün ve inflamatuar hastalıklarda önemli terapötik potansiyeli desteklemektedir. Daha fazla gelişme ve klinik doğrulama ile bu yaklaşım, hastalar için yeni tedavi seçenekleri sağlayabilir; Orijinal makalenin yazıldığı tarihte bu insan hastalıklarındaki etkililiği henüz belirlenmemişti.

 Şekil 3. DBA/1 farelerinde CIA modelinde MRT-6160: klinik puanlar, eklem histolojisi ve histopatoloji puanları. Cartwright ve arkadaşlarıyla ilişkili Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 posterinden. [2]. © Monte Rosa Terapötikler.

04 Potansiyel Endikasyonlar ve İlgili Klinik Öncesi Modeller

VAV1'e yönelik stratejiler, T ve/veya B hücresinin aracılık ettiği otoimmün ve inflamatuar hastalıklarda geniş uygulanabilirliğe sahip olabilir ve potansiyel olarak Şekil 4'te gösterilen durumların çoğuna kadar uzanabilir. Bu, VAV1 bozulmasının her durumda klinik olarak etkili olduğuna dair bir kanıttan ziyade, endikasyonlar arası terapötik bir hipotezdir.

Otoimmün hastalıklar. Örnekler arasında romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), ülseratif kolit (UC) ve Crohn hastalığı (CD) yer alır.

Kronik inflamatuar hastalıklar. Örnekler arasında sedef hastalığı, ankilozan spondilit ve jüvenil idiyopatik artrit yer alır.

 Şekil 4. VAV1'e yönelik tedaviler için potansiyel endikasyon manzarası. Neurath ve Berg'den [1], Şekil 3; ilaç sınıfı onayı ve araştırma sembolleri bu 2024 yayınını yansıtıyor. Soru işaretleri önerilen VAV1 potansiyelini gösterir. © 2024 Yazarlar; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio birden fazla tür, suş, mekanizma ve hastalık alt tipine yönelik modeller geliştirir. Portföyünde yukarıda tartışılan hastalıklarla ilgili modeller yer almakta ve klinik öncesi araştırmacılara hedef biyoloji ve klinik çeviriyle uyumlu geniş bir araç seçeneği sunulmaktadır. Mevcut hayvan modelleri aşağıdakileri içerir:

Tablo 2. HKeyBio tarafından sunulan ilgili otoimmün hastalık modelleri.

Kısaltmalar: IMQ, imiquimod; IL, interlökin; NHP, insan olmayan primat; DSS, dekstran sülfat sodyum; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzensülfonik asit; TLR7, Toll benzeri reseptör 7; AChR, asetilkolin reseptörü. Bunlar temsili hastalık modelleridir; Adaya özel hedef katılımı ve uygunluğu onay gerektirir.

Temsilci Model Verileri

Sedef hastalığı (Pso)

Sedef hastalığı, genellikle dizleri, dirsekleri, gövdeyi ve kafa derisini etkileyen, kaşıntılı, pul pul plaklarla döküntüye neden olan bir cilt hastalığıdır. Plak sedef hastalığında, hızlandırılmış cilt hücresi yenilenmesi kuru, pullu plaklar üretir.

 Şekil 5. Sinomolgus makaklarında IMQ kaynaklı sedef hastalığı modeli. HKeyBio örnek verileri: cilt görünümü, PASI puanı, histopatoloji ve cilt IL-17/IL-36 ölçümleri.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)

SLE, otoantikor üretimi ve immün kompleks birikimi ve ardından hedef doku hasarı ile karakterize edilen karmaşık, heterojen bir hastalıktır. Çoğu insanın 'lupus' olarak adlandırdığı durumdur. Yaygın semptomlar arasında deri döküntüsü, eklem ağrısı veya şişlik (artrit), genellikle böbrek tutulumuna bağlı olarak ayaklarda ve göz çevresinde şişme, aşırı yorgunluk ve düşük dereceli ateş yer alır.

 Şekil 6. Sinomolgus makaklarında TLR7 agonisti kaynaklı SLE benzeri model. HKeyBio örnek verileri: anti-dsDNA antikorları, cilt IFN-a, idrar proteini ve histopatoloji.

 Şekil 7. C57BL/6 farelerinde TLR7 agonisti kaynaklı SLE benzeri model. HKeyBio örnek verileri: vücut ağırlığı, dalak ağırlığı, serum antikorları, dalak bağışıklık hücresi popülasyonları ve böbrek histopatolojisi.

İnflamatuar Bağırsak Hastalığı (IBD)

IBD, gastrointestinal sistemin uzun süreli inflamasyonu ile karakterize edilen karmaşık bir hastalık grubunu kapsar. İki ana formu ülseratif kolit ve Crohn hastalığıdır.

 Şekil 8. İnsan olmayan primatlarda DSS kaynaklı kolit modeli. HKeyBio örnek verileri: hastalık aktivite indeksi (DAI), endoskopik indeks, kolon anatomisi ve histopatoloji skorları.

 Şekil 9. C57BL/6 farelerinde DSS kaynaklı kronik kolit modeli. HKeyBio örnek verileri: vücut ağırlığı, kolon uzunluğu ve ağırlığı, DAI, kolon ağırlığı-uzunluk oranı ve histopatoloji puanı.

Romatoid Artrit (RA)

RA otoimmün bir hastalıktır. Kollajenin neden olduğu artrit, sıçanlar ve fareler dahil duyarlı kemirgenlerde ve insan olmayan primatlarda eklem kıkırdağının ana bileşeni olan tip II kollajen ile immünizasyon yoluyla indüklenen deneysel bir otoimmün modeldir. Bağışıklamanın ardından hayvanlarda, insan RA'sıyla birçok klinik ve histolojik özelliği paylaşan otoimmün poliartrit gelişir.

 Şekil 10. Sinomolgus makaklarında kollajenin neden olduğu artrit modeli. HKeyBio örnek verileri: vücut ağırlığı, klinik puan, serum ALP/CRP ve anti-kollajen IgG.

 Şekil 11. DBA/1 farelerinde CIA modeli. HKeyBio örnek verileri: vücut ağırlığı, klinik puan, serum CRP, eklem IL-6 ve eklem histolojisi.

HKeyBio ayrıca belirli araştırma ihtiyaçlarını karşılamak için özelleştirilmiş modeller de sağlar. Otoimmün ilaç gelişimini destekleme fırsatlarını memnuniyetle karşılıyoruz ve araştırmacıları projelerini tartışmak üzere bizimle iletişime geçmeye davet ediyoruz.

Referanslar

[1] Neurath MF, Berg LJ. Otoimmün ve kronik inflamatuar hastalıklarda varsayılan bir terapötik hedef olarak VAV1. Trendler İmmunol. 2024;45(8):580–596. Kaynak

[2] Cartwright A, et al. VAV1'e yönelik bir moleküler yapıştırıcı parçalayıcı olan MRT-6160, kolajenin neden olduğu artrit otoimmün hastalık modelinde eklem iltihabını azaltır. Artrit Romatol. 2023;75(ek 9). Konferans özeti ve ilgili ACR 2023 posteri. Kaynak

[3] İnsan Protein Atlası. VAV1 gen bilgisi. Kromozom 19, sitoband p13.3; Topluluk geni ENSG00000141968; NCBI Geni 7409. Kaynak

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. T hücresi gelişimi ve aktivasyonunda Vav1'in nükleotid değişim aktivitesinin işlevi. Bilim Sinyali. 2009;2:ra83. Kaynak

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav ailesi proteinleri, farklı BCR sinyal yolları için farklı dallanma noktaları oluşturur. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Kaynak

[6] Monte Rosa Terapötikleri. T ve B hücresi modüle eden VAV1'e yönelik moleküler yapıştırıcı bozundurucuların geliştirilmesi için Novartis ile küresel lisans anlaşması. 28 Ekim 2024. Kaynak

[7] Monte Rosa Terapötikleri. 2025'in ilk çeyreğine ait mali sonuçlar ve iş güncellemeleri. 8 Mayıs 2025. Kaynak

[8] Monte Rosa Terapötikleri. ABD Menkul Kıymetler ve Borsa Komisyonu'na sunulan kurumsal sunum, Ocak 2025; slayt 41, Şekil 2'ye karşılık gelen kolit histolojisini ve sitokin panellerini içerir. Kaynak

[9] Cartwright A, et al. P164: VAV1'e yönelik bir moleküler yapıştırıcı parçalayıcı olan MRT-6160, kolitin T hücresi transfer modelinde hastalığın ilerlemesini ve iltihabı engeller. J Crohns Koliti. 2024;18(ek 1):i464. Konferans özeti. Kaynak

HKeyBio Hakkında

Otoimmün hastalık modeli uzmanı HKeyBio, otoimmün hastalık için in vivo etkililik hizmetlerine odaklanan bir klinik öncesi sözleşmeli araştırma kuruluşudur (CRO). Çekirdek teknik ekibi otoimmün ilaç geliştirmede 20 yıldan fazla deneyime sahiptir. Şirket, Guangxi ve Suzhou'daki insan dışı primat araştırma tesisleriyle birlikte Suzhou Endüstri Parkı'nda moleküler, hücresel, patoloji, küçük hayvan ve analitik test tesisleri işletmektedir. Yüksek lisans veya doktora derecesine sahip proje liderleriyle birlikte yaklaşık 60 çalışanı bulunmaktadır. Ekip, 300'den fazla araştırma amaçlı yeni ilaç (IND) uygulamasını destekleme deneyimine sahiptir ve otoimmün ilaç geliştirme ve düzenleyici başvuru sırasındaki karmaşık zorlukların üstesinden gelme konusunda uzmanlaşmıştır.

·  Otoimmün hastalığın 20'den fazla NHP modeli

·  Otoimmün hastalığın 200'den fazla hayvan modeli

·  Otoimmün hastalıklarda 300'den fazla IND uygulamasını destekleme deneyimi

Sorumluluk reddi beyanı. Bu makale referans amaçlıdır ve yatırım tavsiyesi niteliğinde değildir. Buna göre hareket eden yatırımcılar bunu kendi riskleri altında yaparlar. Yayıncı, sunulan beyanlar ve hükümler hakkında herhangi bir görüş bildirmez ve içeriğin doğruluğu, güvenilirliği veya eksiksizliği konusunda açık veya zımni hiçbir garanti vermez. Okuyucular bunu referans olarak kullanmalı ve kendi kararlarının sorumluluğunu üstlenmelidir. Yazılar bilgilendirme amaçlı paylaşılmaktadır. Herhangi bir içeriğin haklarınızı ihlal etmesi durumunda lütfen bizimle iletişime geçin; içeriği kaldıracağız.