HKeyBio-industriecommentaar

VAV1: een doorbraak in de aanpak van een uitdagend auto-immuunziekte-eiwit

Auto-immuundoelen en -modellenserie | Uitgave 32

Oorspronkelijk gepubliceerd in het Chinees op 10 juli 2025. Dit commentaar weerspiegelt informatie die beschikbaar was vanaf 10 juli 2025.

VAV1 integreert immuunreceptorsignalering via zowel guanine-nucleotide-uitwisselingsfactor (GEF)-afhankelijke activiteit als GEF-onafhankelijke steigerfuncties. Gerichte degradatie biedt een potentiële manier om dit moeilijk te gebruiken signaalknooppunt te moduleren. Dit artikel bespreekt de biologie ervan, de vroege ontwikkeling van MRT-6160 en relevante preklinische ziektemodellen.

Leesgids

01 VAV1 doeloverzicht

02 Mechanismen van VAV1-signalering

03 Vooruitgang in VAV1-gerichte medicijnontwikkeling

04 Mogelijke indicaties en relevante preklinische modellen

01 VAV1 Doeloverzicht

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) is een lid van de VAV-familie, naast VAV2 en VAV3. Het menselijke VAV1-gen bevindt zich op chromosoom 19p13.3. VAV1 wordt voornamelijk tot expressie gebracht in hematopoietische lijnen, waaronder T-cellen, B-cellen en macrofagen. Het bepalende kenmerk is een dubbele functionaliteit: het activeert GTPasen uit de Rho-familie, zoals RAC1, via zijn GEF-activiteit en fungeert ook als een platform dat helpt bij het samenstellen van signaalcomplexen. Deze complementaire functies maken VAV1 tot een centrale coördinator van de activering van immuuncellen. [3]

02 Mechanismen van VAV1-signalering

VAV1 draagt ​​bij aan de ontwikkeling, activering en functionele regulatie van zowel T-cellen als B-cellen. Deze dubbele rol maakt het tot een potentieel doelwit voor auto-immuunziekten voor het samen moduleren van T- en B-celreacties.

T-celreceptorsignalering

Na de T-celreceptor (TCR)/CD3-betrokkenheid ondersteunt LCK-gemedieerde fosforylatie de activering van ZAP70 en de assemblage van signaalcomplexen die LAT en SLP-76 bevatten. VAV1 interageert met SLP-76 en andere componenten via zijn SH2- en SH3-domeinen. De GEF-activiteit activeert RAC1 en gerelateerde GTPasen uit de Rho-familie. Tegelijkertijd helpen de steigerfuncties van VAV1 bij het coördineren van receptor-proximale signalering, waaronder PLCγ1-gekoppelde calcium- en proteïnekinase C (PKC) routes. Het resulterende netwerk activeert transcriptiefactoren, waaronder NFAT, NF-KB en AP-1, en reguleert de proliferatie, differentiatie en cytokineproductie van T-cellen. Dit zijn onderling verbonden takken in plaats van een enkele lineaire GEF – RAC1 – PLCγ1-route. [4]

B-celreceptorsignalering

B-celreceptor (BCR)-betrokkenheid activeert proximale kinasen, waaronder LYN en SYK, en recruteert adapters zoals BLNK/SLP-65. VAV1 neemt deel aan signaalcomplexen die SLP-65, BTK en GRB2 bevatten. De GEF-afhankelijke activering van RAC1 en gerelateerde GTPasen, samen met adapterfuncties, helpt bij het coördineren van BCR-reacties waarbij PLCγ2-gekoppelde calciumsignalering, PKC en mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen (MAPK's) betrokken zijn. Stroomafwaartse transcriptiefactoren, waaronder NFAT en NF-KB, beïnvloeden de activering, proliferatie, antilichaamproductie en immuunresponsen van B-cellen. De bijdragen van VAV1 en andere leden van de VAV-familie variëren afhankelijk van het celtype en de signaalcontext. [5]

Samen integreren en verzenden VAV1's GEF-afhankelijke activering van Rho-familie GTPases en zijn GEF-onafhankelijke steigerfuncties signalen die T- en B-cel-immuunreacties reguleren.

 Figuur 1. VAV1 in T- en B-celreceptorsignalering. Van Neurath en Berg [1], figuur 1. © 2024 De auteurs; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Vooruitgang in VAV1-gerichte geneesmiddelenontwikkeling

VAV1 is lange tijd een uitdagend medicijndoel geweest. De multidomeinstructuur combineert GEF-activiteit met steigerfuncties, het mist een voor de hand liggende conventionele bindingsplaats voor kleine moleculen, en het deelt substantiële homologie met andere leden van de VAV-familie. MRT-6160 heeft een nieuwe route door deze barrières geopend door het eiwit selectief af te breken.

Tabel 1. VAV1-gerichte geneesmiddelenpijplijn ten tijde van het originele artikel.

MRT-6160, ontwikkeld door Monte Rosa Therapeutics, wordt beschreven als een eersteklas selectieve VAV1-moleculaire lijmafbreker. Het werkt stroomafwaarts van T- en B-celreceptoren en kan pro-inflammatoire cytokines die betrokken zijn bij auto-immuniteit verminderen. In oktober 2024 sloot Monte Rosa een exclusieve wereldwijde licentieovereenkomst voor ontwikkeling en commercialisering met Novartis voor VAV1-degraders, waaronder MRT-6160. De voorwaarden omvatten een vooruitbetaling van $150 miljoen en maximaal $2,1 miljard aan potentiële mijlpalen op het gebied van ontwikkeling, regelgeving en verkoop, een potentieel totaal van $2,25 miljard vóór royalty's en winstdeling. Novartis verwierf vanaf fase 2 wereldwijde rechten en verantwoordelijkheid voor de ontwikkeling; Monte Rosa behield de verantwoordelijkheid voor de fase 1-studie. [6]

 Figuur 2. MRT-6160 in een T-celoverdrachtsmodel voor colitis: colonhistologie en cytokine-uitlezingen. Bedrijfspresentatie Monte Rosa Therapeutics [8]; de geleverde afbeelding is toegeschreven aan 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutica.

Preklinische studies rapporteerden significante reducties in ziekteactiviteit in een T-celoverdrachtsmodel voor colitis en een collageen-geïnduceerde artritis (CIA)-model. Orale MRT-6160 degradeerde VAV1 in vivo snel in relatie tot blootstelling aan geneesmiddelen, terwijl cellulaire studies concentratie-afhankelijke effecten op immuuncelactivatie en effectorfuncties aantoonden. [2,9] Deze resultaten ondersteunen een substantieel therapeutisch potentieel voor auto-immuun- en ontstekingsziekten, waaronder reumatoïde artritis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekten en psoriasis. Met verdere ontwikkeling en klinische validatie zou deze aanpak nieuwe behandelingsopties voor patiënten kunnen bieden; De werkzaamheid bij deze ziekten bij de mens was ten tijde van het oorspronkelijke artikel nog niet vastgesteld.

 Figuur 3. MRT-6160 in een CIA-model bij DBA/1-muizen: klinische scores, gewrichtshistologie en histopathologische scores. Van de Monte Rosa Therapeutics ACR 2023-poster geassocieerd met Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutica.

04 Mogelijke indicaties en relevante preklinische modellen

VAV1-gerichte strategieën kunnen een brede toepasbaarheid hebben bij T- en/of B-cel-gemedieerde auto-immuun- en ontstekingsziekten, en zich mogelijk uitstrekken tot veel van de aandoeningen weergegeven in Figuur 4. Dit is een therapeutische hypothese voor verschillende indicaties, in plaats van bewijs dat VAV1-degradatie bij elke aandoening klinisch effectief is.

Auto-immuunziekten. Voorbeelden hiervan zijn reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematosus (SLE), colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn (CD).

Chronische ontstekingsziekten. Voorbeelden hiervan zijn psoriasis, spondylitis ankylopoetica en juveniele idiopathische artritis.

 Figuur 4. Potentieel indicatielandschap voor VAV1-gerichte therapieën. Van Neurath en Berg [1], figuur 3; Goedkeurings- en onderzoekssymbolen voor geneesmiddelenklasse weerspiegelen die publicatie uit 2024. Vraagtekens geven het voorgestelde VAV1-potentieel aan. © 2024 De auteurs; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio ontwikkelt modellen voor meerdere soorten, stammen, mechanismen en subtypes van ziekten. Het portfolio omvat modellen die relevant zijn voor de hierboven besproken ziekten en biedt preklinische onderzoekers een ruime keuze aan hulpmiddelen die zijn afgestemd op de doelbiologie en klinische vertaling. Beschikbare diermodellen zijn onder meer:

Tabel 2. Relevante auto-immuunziektemodellen aangeboden door HKeyBio.

Afkortingen: IMQ, imiquimod; IL, interleukine; NHP, niet-menselijke primaat; DSS, dextraansulfaatnatrium; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzeensulfonzuur; TLR7, Toll-achtige receptor 7; AChR, acetylcholinereceptor. Dit zijn representatieve ziektemodellen; kandidaat-specifieke doelgroepbetrokkenheid en geschiktheid vereisen bevestiging.

Representatieve modelgegevens

Psoriasis (pso)

Psoriasis is een huidziekte die huiduitslag veroorzaakt met jeukende, schilferige plekken, die vaak de knieën, ellebogen, romp en hoofdhuid aantasten. Bij plaque psoriasis veroorzaakt de versnelde celvernieuwing droge, schilferige plaques.

 Figuur 5. IMQ-geïnduceerd psoriasismodel bij cynomolgus makaken. HKeyBio-voorbeeldgegevens: huiduiterlijk, PASI-score, histopathologie en huid-IL-17/IL-36-metingen.

Systemische lupus erythematosus (SLE)

SLE is een complexe, heterogene ziekte die wordt gekenmerkt door de productie van auto-antilichamen en de afzetting van immuuncomplexen, gevolgd door schade aan het doelweefsel. Het is de aandoening die de meeste mensen 'lupus' noemen. Veel voorkomende symptomen zijn huiduitslag, gewrichtspijn of zwelling (artritis), zwelling van de voeten en rond de ogen, vaak als gevolg van aangedane nieren, extreme vermoeidheid en lichte koorts.

 Figuur 6. Door TLR7-agonist geïnduceerd SLE-achtig model bij cynomolgus makaken. HKeyBio-voorbeeldgegevens: anti-dsDNA-antilichamen, huid-IFN-α, urine-eiwit en histopathologie.

 Figuur 7. Door TLR7-agonist geïnduceerd SLE-achtig model in C57BL/6-muizen. HKeyBio-voorbeeldgegevens: lichaamsgewicht, miltgewicht, serumantilichamen, milt-immuuncelpopulaties en nierhistopathologie.

Inflammatoire darmziekte (IBD)

IBD omvat een complexe groep ziekten die worden gekenmerkt door langdurige ontsteking van het maag-darmkanaal. De twee belangrijkste vormen zijn colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

 Figuur 8. DSS-geïnduceerd colitismodel bij niet-menselijke primaten. HKeyBio-voorbeeldgegevens: ziekteactiviteitsindex (DAI), endoscopische index, colonanatomie en histopathologische scores.

 Figuur 9. DSS-geïnduceerd chronisch colitismodel in C57BL/6-muizen. HKeyBio-voorbeeldgegevens: lichaamsgewicht, lengte en gewicht van de dikke darm, DAI, verhouding gewicht-tot-lengte van de dikke darm en histopathologische score.

Reumatoïde artritis (RA)

RA is een auto-immuunziekte. Door collageen geïnduceerde artritis is een experimenteel auto-immuunmodel dat wordt geïnduceerd door immunisatie met type II collageen, een hoofdbestanddeel van gewrichtskraakbeen, bij gevoelige knaagdieren, waaronder ratten en muizen, en bij niet-menselijke primaten. Na immunisatie ontwikkelen dieren auto-immuun polyartritis die meerdere klinische en histologische kenmerken gemeen heeft met menselijke RA.

 Figuur 10. Model van door collageen geïnduceerde artritis bij cynomolgus makaken. HKeyBio-voorbeeldgegevens: lichaamsgewicht, klinische score, serum-ALP/CRP en anticollageen-IgG.

 Figuur 11. CIA-model in DBA/1-muizen. HKeyBio-voorbeeldgegevens: lichaamsgewicht, klinische score, serum-CRP, gewrichts-IL-6 en gewrichtshistologie.

HKeyBio biedt ook modellen op maat om aan specifieke onderzoeksbehoeften te voldoen. We verwelkomen mogelijkheden om de ontwikkeling van auto-immuungeneesmiddelen te ondersteunen en nodigen onderzoekers uit om contact met ons op te nemen om hun projecten te bespreken.

Referenties

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 als een vermeend therapeutisch doelwit bij auto-immuunziekten en chronische ontstekingsziekten. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Bron

[2] Cartwright A, et al. Een VAV1-gerichte moleculaire lijmafbreker, MRT-6160, vermindert gewrichtsontsteking in een door collageen geïnduceerd auto-immuunziektemodel voor artritis. Artritis Reumatol. 2023;75 (bijlage 9). Conferentiesamenvatting en bijbehorende ACR 2023-poster. Bron

[3] Menselijke eiwitatlas. VAV1-geninformatie. Chromosoom 19, cytoband p13.3; Ensembl-gen ENSG00000141968; NCBI-gen 7409. Bron

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Functie van de nucleotide-uitwisselingsactiviteit van Vav1 bij de ontwikkeling en activering van T-cellen. Sci-signaal. 2009;2:ra83. Bron

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav-familie-eiwitten vormen ongelijksoortige vertakkingspunten voor verschillende BCR-signaalroutes. Eur J Immunol. 2020; 50: 1912–1928. Bron

[6] Monte Rosa-therapieën. Wereldwijde licentieovereenkomst met Novartis voor de ontwikkeling van T- en B-celmodulerende VAV1-gerichte moleculaire lijmafbrekers. 28 oktober 2024. Bron

[7] Monte Rosa-therapieën. Financiële resultaten en bedrijfsupdates eerste kwartaal 2025. 8 mei 2025. Bron

[8] Monte Rosa-therapieën. Bedrijfspresentatie ingediend bij de Amerikaanse Securities and Exchange Commission, januari 2025; dia 41 bevat de histologie- en cytokinepanelen van colitis die overeenkomen met figuur 2. Bron

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, een VAV1-gerichte moleculaire lijmafbreker, remt de ziekteprogressie en ontsteking in een T-celoverdrachtsmodel van colitis. J Crohns-colitis. 2024;18(suppl. 1):i464. Samenvatting van de conferentie. Bron

Over HKeyBio

HKeyBio, de auto-immuunziektemodelspecialist, is een preklinische contractonderzoeksorganisatie (CRO) gericht op in vivo werkzaamheidsdiensten voor auto-immuunziekten. Het technische kernteam heeft meer dan 20 jaar ervaring in de ontwikkeling van auto-immuungeneesmiddelen. Het bedrijf exploiteert moleculaire, cellulaire, pathologische, kleine dieren- en analytische testfaciliteiten in het Suzhou Industrial Park, samen met onderzoekslocaties voor niet-menselijke primaten in Guangxi en Suzhou. Het heeft bijna 60 medewerkers en projectleiders met een master- of doctoraatsdiploma. Het team heeft ervaring met het ondersteunen van meer dan 300 aanvragen voor nieuwe geneesmiddelen (IND) en is gespecialiseerd in het aanpakken van complexe uitdagingen tijdens de ontwikkeling van auto-immuungeneesmiddelen en de indiening ervan bij de regelgeving.

·  20+ NHP-modellen van auto-immuunziekten

·  200+ diermodellen van auto-immuunziekten

·  Ervaring met het ondersteunen van meer dan 300 IND-aanvragen bij auto-immuunziekten

Vrijwaring. Dit artikel is bedoeld ter referentie en vormt geen beleggingsadvies. Beleggers die hierop handelen, doen dit op eigen risico. De uitgever neemt geen standpunt in over de gepresenteerde verklaringen en oordelen en geeft geen expliciete of impliciete garantie met betrekking tot de nauwkeurigheid, betrouwbaarheid of volledigheid van de inhoud. Lezers moeten het ter referentie gebruiken en de verantwoordelijkheid voor hun eigen beslissingen op zich nemen. Artikelen worden gedeeld voor informatieve doeleinden. Als inhoud inbreuk maakt op uw rechten, neem dan contact met ons op, dan zullen wij deze verwijderen.