פרשנות תעשיית HKeyBio

VAV1: פריצת דרך במיקוד לחלבון מחלה אוטואימונית מאתגרת

סדרת מטרות ודגמים אוטואימוניות | גיליון 32

פורסם במקור בסינית ב-10 ביולי 2025. פרשנות זו משקפת מידע זמין החל מה-10 ביולי 2025.

VAV1 משלב איתות קולטן חיסוני הן באמצעות פעילות תלוית גורם חילופי גואנין נוקלאוטידים (GEF) והן פונקציות פיגום בלתי תלויות GEF. השפלה ממוקדת מציעה דרך פוטנציאלית לווסת את צומת האיתות הקשה לתרופה. מאמר זה סוקר את הביולוגיה שלו, הפיתוח המוקדם של MRT-6160 ומודלים פרה-קליניים רלוונטיים.

מדריך קריאה

01 סקירת יעד VAV1

02 מנגנוני איתות VAV1

03 התקדמות בפיתוח תרופות מכוון VAV1

04 אינדיקציות פוטנציאליות ומודלים פרה-קליניים רלוונטיים

01 סקירת יעד VAV1

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) הוא חבר במשפחת VAV, לצד VAV2 ו-VAV3. הגן האנושי VAV1 ממוקם בכרומוזום 19p13.3. VAV1 מתבטא בעיקר בשושלות המטופואטיות, כולל תאי T, תאי B ומקרופאגים. התכונה המגדירה שלו היא פונקציונליות כפולה: הוא מפעיל GTPases של משפחת Rho כמו RAC1 באמצעות פעילות ה-GEF שלו וגם פועל כפיגום שעוזר להרכיב מתחמי איתות. פונקציות משלימות אלו הופכות את VAV1 לרכז מרכזי של הפעלת תאי חיסון. [3]

02 מנגנוני איתות VAV1

VAV1 תורם לפיתוח, הפעלה וויסות תפקודי של תאי T ושל תאי B כאחד. תפקיד כפול זה הופך אותו למטרה פוטנציאלית למחלה אוטואימונית לוויסות תגובות תאי T ו-B יחדיו.

איתות קולטן T-Cell

בעקבות מעורבות של קולטן תאי T (TCR)/CD3, זרחון בתיווך LCK תומך בהפעלת ZAP70 ובהרכבה של מתחמי איתות המכילים LAT ו-SLP-76. VAV1 מקיים אינטראקציה עם SLP-76 ורכיבים אחרים דרך תחומי ה-SH2 ו-SH3 שלו. פעילות ה-GEF שלו מפעילה את RAC1 ו-GTPases קשורים של משפחת Rho. במקביל, פונקציות הפיגום של VAV1 מסייעות בתיאום איתות פרוקסימלי לקולטן, כולל מסלולי סידן ו-protein kinase C (PKC) מקושרים ל-PLCγ1. הרשת המתקבלת מפעילה גורמי שעתוק כולל NFAT, NF-κB ו-AP-1, מסדירה את התפשטות תאי T, התמיינות וייצור ציטוקינים. אלה הם ענפים מחוברים ולא מסלול ליניארי GEF-RAC1-PLCγ1 יחיד. [4]

איתות קולטן B-Cell

מעורבות קולטן תאי B (BCR) מפעילה קינאזות פרוקסימליות כולל LYN ו-SYK ומגייסת מתאמים כגון BLNK/SLP-65. VAV1 משתתף במתחמי איתות המכילים SLP-65, BTK ו-GRB2. ההפעלה התלויה ב-GEF של RAC1 ו-GTPases קשורים, יחד עם פונקציות מתאם, מסייעת בתיאום תגובות BCR הכוללות איתות סידן מקושר PLCγ2, PKC, וחלבונים פעילים עם מיטוגן (MAPK). גורמי שעתוק במורד הזרם, כולל NFAT ו-NF-κB, משפיעים על הפעלת תאי B, שגשוג, ייצור נוגדנים ותגובות חיסוניות. התרומות של VAV1 וחברי משפחת VAV אחרים משתנות בהתאם לסוג התא והקשר האיתות. [5]

יחד, ההפעלה תלוית GEF של VAV1 של GTPases ממשפחת Rho ופונקציות הפיגום הבלתי תלויות שלו ב-GEF משלבות ומשדרות אותות המווסתים את התגובות החיסוניות של תאי T ו-B.

 איור 1. VAV1 באיתות קולטני T ו-B-cell. מתוך Neurath and Berg [1], איור 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 התקדמות בפיתוח תרופות מכוון VAV1

VAV1 הוא כבר זמן רב יעד סמים מאתגר. המבנה הרב-דומייני שלו משלב פעילות GEF עם פונקציות פיגום, הוא חסר כיס קונבנציונלי ברור של מולקולות קטנות, והוא חולק הומולוגיה משמעותית עם חברי משפחת VAV אחרים. MRT-6160 פתח נתיב חדש דרך המחסומים הללו על ידי פירוק סלקטיבי של החלבון.

טבלה 1. צינור תרופות מכוון VAV1 בזמן המאמר המקורי.

פותח על ידי Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 מתואר כמפרק דבק מולקולרי סלקטיבי ראשון מסוגו. הוא פועל במורד הזרם של קולטני T ו-B ויכול להפחית ציטוקינים פרו-דלקתיים המעורבים באוטואימוניות. באוקטובר 2024, מונטה רוזה חתמה על הסכם רישיון גלובלי בלעדי לפיתוח ומסחור עם נוברטיס עבור משפילי VAV1, כולל MRT-6160. התנאים כללו תשלום מראש של 150 מיליון דולר ועד 2.1 מיליארד דולר באבני דרך פוטנציאליות לפיתוח, רגולציה ומכירות, סך פוטנציאלי של 2.25 מיליארד דולר לפני תמלוגים וחלוקת רווחים. נוברטיס השיגה זכויות ואחריות עולמיות לפיתוח משלב 2 ואילך; מונטה רוזה שמרה על האחריות למחקר שלב 1. [6]

 איור 2. MRT-6160 במודל העברת תאי T של קוליטיס: היסטולוגיה של המעי הגס וקריאת ציטוקינים. מצגת תאגיד של Monte Rosa Therapeutics [8]; התמונה שסופקה זוכה לזכות 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

מחקרים פרה-קליניים דיווחו על הפחתה משמעותית בפעילות המחלה במודל העברת תאי T של קוליטיס ובמודל של דלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן (CIA). Oral MRT-6160 פירק במהירות את VAV1 in vivo ביחס לחשיפה לתרופה, בעוד שמחקרים סלולריים הראו השפעות תלויות ריכוז על הפעלת תאי חיסון ותפקודי אפקטור. [2,9] תוצאות אלו תומכות בפוטנציאל טיפולי משמעותי במחלות אוטואימוניות ודלקתיות, כולל דלקת מפרקים שגרונית, טרשת נפוצה, מחלות מעי דלקתיות ופסוריאזיס. עם פיתוח נוסף ואימות קליני, גישה זו יכולה לספק אפשרויות טיפול חדשות למטופלים; היעילות במחלות אנושיות אלו לא הוכחה בזמן המאמר המקורי.

 איור 3. MRT-6160 במודל CIA בעכברי DBA/1: ציונים קליניים, ציוני היסטולוגיה של מפרקים וציוני היסטופתולוגיה. מתוך הכרזה של Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 הקשורה ל-Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 אינדיקציות פוטנציאליות ומודלים פרה-קליניים רלוונטיים

לאסטרטגיות מכוונות VAV1 עשויות להיות ישימות רחבה על פני מחלות אוטואימוניות ודלקתיות בתיווך תאי T ו/או B, שעלולות להתרחב לרבים מהמצבים המוצגים באיור 4. זוהי השערה טיפולית על פני אינדיקציות, ולא עדות לכך שהפירוק VAV1 יעיל קלינית בכל מצב.

מחלות אוטואימוניות. דוגמאות כוללות דלקת מפרקים שגרונית (RA), זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), קוליטיס כיבית (UC) ומחלת קרוהן (CD).

מחלות דלקתיות כרוניות. דוגמאות כוללות פסוריאזיס, אנקילוזינג ספונדיליטיס ודלקת מפרקים אידיופטית נעורים.

 איור 4. נוף אינדיקציה פוטנציאלית לטיפולים מכווני VAV1. מתוך Neurath and Berg [1], איור 3; סמלי אישור וחקירה מסוג סמים משקפים את הפרסום הזה משנת 2024. סימני שאלה מציינים את הפוטנציאל המוצע של VAV1. © 2024 המחברים; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio מפתחת מודלים על פני מספר רב של מינים, זנים, מנגנונים ותתי סוגים של מחלות. הפורטפוליו שלה כולל מודלים רלוונטיים למחלות שנדונו לעיל, ומציעים לחוקרים פרה-קליניים מבחר רחב של כלים המותאמים לביולוגיה של המטרה ולתרגום קליני. דגמי בעלי חיים זמינים כוללים את הדברים הבאים:

טבלה 2. מודלים רלוונטיים של מחלות אוטואימוניות המוצעות על ידי HKeyBio.

ראשי תיבות: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, פרימט לא אנושי; DSS, נתרן דקסטרן סולפט; TNBS, חומצה 2,4,6-טריניטרובנזן סולפונית; TLR7, קולטן דמוי אגרה 7; AChR, קולטן לאצטילכולין. אלו הם מודלים מייצגים של מחלות; מעורבות והתאמה של יעד ספציפי למועמד דורשות אישור.

נתוני דגם מייצג

פסוריאזיס (Pso)

פסוריאזיס היא מחלת עור הגורמת לפריחה עם פלאקים מגרדים וקשקשים, הפוגעת בדרך כלל בברכיים, במרפקים, בגזע ובקרקפת. בפסוריאזיס פלאק, תחלופה מואצת של תאי עור מייצרת פלאקים יבשים וקשקשים.

 איור 5. מודל פסוריאזיס המושרה על ידי IMQ ב-cynomolgus macaques. נתונים לדוגמה של HKeyBio: מראה העור, ציון PASI, היסטופתולוגיה ומדידות IL-17/IL-36 בעור.

Lupus Erythematosus מערכתי (SLE)

SLE היא מחלה הטרוגנית מורכבת המאופיינת בייצור נוגדנים עצמיים ותצהיר קומפלקס חיסוני, ואחריו נזק לרקמות המטרה. זהו המצב שרוב האנשים מתייחסים אליו כ'זאבת'. התסמינים הנפוצים כוללים פריחה בעור, כאבי פרקים או נפיחות (דלקת פרקים), נפיחות בכפות הרגליים ומסביב לעיניים, לעתים קרובות עקב מעורבות הכליות, עייפות קיצונית וחום בדרגה נמוכה.

 איור 6. מודל דמוי SLE המושרה על ידי אגוניסט TLR7 ב-cynomolgus macaques. נתונים לדוגמה של HKeyBio: נוגדנים נגד dsDNA, IFN-α של העור, חלבון בשתן והיסטופתולוגיה.

 איור 7. מודל דמוי SLE המושרה על ידי אגוניסט TLR7 בעכברי C57BL/6. נתונים לדוגמה של HKeyBio: משקל גוף, משקל טחול, נוגדנים בסרום, אוכלוסיות תאי חיסון בטחול והיסטופתולוגיה של הכליות.

מחלות מעי דלקתיות (IBD)

IBD מקיף קבוצה מורכבת של מחלות המאופיינת בדלקת ארוכת טווח של מערכת העיכול. שתי הצורות העיקריות שלו הן קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן.

 איור 8. מודל קוליטיס המושרה על ידי DSS בפרימטים לא אנושיים. נתונים לדוגמה של HKeyBio: אינדקס פעילות מחלה (DAI), אינדקס אנדוסקופי, אנטומיה של המעי הגס וציוני היסטופתולוגיה.

 איור 9. מודל קוליטיס כרוני המושרה על ידי DSS בעכברי C57BL/6. נתונים לדוגמה של HKeyBio: משקל גוף, אורך ומשקל המעי הגס, DAI, יחס משקל לאורך המעי הגס וציון היסטופתולוגיה.

דלקת מפרקים שגרונית (RA)

RA היא מחלה אוטואימונית. דלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן היא מודל אוטואימוני ניסיוני המושרה על ידי חיסון עם קולגן מסוג II, מרכיב עיקרי של סחוס מפרקי, במכרסמים רגישים, כולל חולדות ועכברים, ובפרימטים לא אנושיים. לאחר חיסון, בעלי חיים מפתחים דלקת מפרקים אוטואימונית החולקת מספר מאפיינים קליניים והיסטולוגיים עם דלקת מפרקים שגרתית אנושית.

 איור 10. מודל דלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן ב-cynomolgus macaques. נתונים לדוגמה של HKeyBio: משקל גוף, ציון קליני, ALP/CRP בסרום ואנטי-קולגן IgG.

 איור 11. מודל CIA בעכברי DBA/1. נתונים לדוגמה של HKeyBio: משקל גוף, ציון קליני, CRP בסרום, IL-6 מפרק והיסטולוגיה של מפרקים.

HKeyBio מספקת גם מודלים מותאמים אישית כדי לענות על צורכי מחקר ספציפיים. אנו מברכים על הזדמנויות לתמוך בפיתוח תרופות אוטואימוניות ומזמינים חוקרים ליצור איתנו קשר כדי לדון בפרויקטים שלהם.

הפניות

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 כמטרה טיפולית משוערת במחלות דלקתיות אוטואימוניות וכרוניות. טרנדים Immunol. 2024;45(8):580–596. מָקוֹר

[2] Cartwright A, et al. מדגר דבק מולקולרי מכוון VAV1, MRT-6160, מפחית דלקת מפרקים במודל של דלקת מפרקים אוטואימונית הנגרמת על ידי קולגן. דלקת פרקים ראומטול. 2023;75 (תוספת 9). תקציר הכנס וכרזה קשורה של ACR 2023. מָקוֹר

[3] אטלס חלבון אנושי. מידע על גן VAV1. כרומוזום 19, cytoband p13.3; גן Ensembl ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. מָקוֹר

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. תפקוד פעילות חילופי הנוקלאוטידים של Vav1 בפיתוח והפעלה של תאי T. אות מדע. 2009;2:ra83. מָקוֹר

[5] חלבונים ממשפחת Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav מהווים נקודות הסתעפות שונות עבור מסלולי איתות נפרדים של BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. מָקוֹר

[6] Monte Rosa Therapeutics. הסכם רישיון עולמי עם נוברטיס לקידום מדרדר דבק מולקולרי מכווני VAV1 המווסתים תאי T ו-B. 28 באוקטובר 2024. מָקוֹר

[7] Monte Rosa Therapeutics. תוצאות פיננסיות ברבעון הראשון של 2025 ועדכונים עסקיים. 8 במאי 2025. מָקוֹר

[8] Monte Rosa Therapeutics. מצגת תאגידית שהוגשה לרשות ניירות ערך בארה'ב, ינואר 2025; שקף 41 מכיל את לוחות היסטולוגיה של קוליטיס וציטוקינים התואמים לאיור 2. מָקוֹר

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, דבק מולקולרי מכוון VAV1, מעכב את התקדמות המחלה ודלקת במודל העברת תאי T של קוליטיס. ג'יי קרוהן קוליטיס. 2024;18(ספק 1):i464. תקציר הכנס. מָקוֹר

על HKeyBio

HKeyBio, המומחה למודלים של מחלות אוטואימוניות, הוא ארגון מחקר חוזים פרה-קליני (CRO) המתמקד בשירותי יעילות in vivo למחלות אוטואימוניות. לצוות הטכני הליבה שלה יש יותר מ-20 שנות ניסיון בפיתוח תרופות אוטואימוניות. החברה מפעילה מתקני בדיקות מולקולריות, סלולריות, פתולוגיה, חיות קטנות ואנליטיות בפארק התעשייה של סוז'ו, יחד עם אתרי מחקר של פרימטים לא אנושיים בגואנגשי ובסוג'ואו. יש לה כמעט 60 עובדים, עם מובילי פרויקטים בעלי תואר שני או דוקטורט. לצוות יש ניסיון בתמיכה ביותר מ-300 יישומי מחקר חדש של תרופות (IND) והוא מתמחה בטיפול באתגרים מורכבים במהלך פיתוח תרופות אוטואימוניות והגשה לרגולטורית.

·  20+ מודלים של NHP של מחלה אוטואימונית

·  200+ מודלים של בעלי חיים של מחלה אוטואימונית

·  ניסיון בתמיכה ב-300+ יישומי IND במחלות אוטואימוניות

כתב ויתור. מאמר זה ניתן לעיון ואינו מהווה ייעוץ השקעות. משקיעים שפועלים על פיה עושים זאת על אחריותם בלבד. המפרסם אינו נוקט עמדה לגבי ההצהרות והשיפוטים המוצגים ואינו נותן אחריות מפורשת או משתמעת לגבי הדיוק, המהימנות או השלמות של התוכן. על הקוראים להשתמש בו לעיון ולקחת אחריות על החלטותיהם. מאמרים משותפים למטרות מידע. אם תוכן כלשהו מפר את זכויותיך, אנא צור איתנו קשר ואנו נסיר אותו.