HKeyBio-Branchenkommentar

VAV1: Ein Durchbruch bei der Bekämpfung eines herausfordernden Proteins einer Autoimmunerkrankung

Serie „Autoimmunziele und -modelle“ | Ausgabe 32

Ursprünglich am 10. Juli 2025 auf Chinesisch veröffentlicht. Dieser Kommentar spiegelt die Informationen wider, die am 10. Juli 2025 verfügbar waren.

VAV1 integriert die Signalübertragung von Immunrezeptoren sowohl über die vom Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor (GEF) abhängige Aktivität als auch über GEF-unabhängige Gerüstfunktionen. Der gezielte Abbau bietet eine potenzielle Möglichkeit, diesen schwer zu beeinflussenden Signalknoten zu modulieren. Dieser Artikel gibt einen Überblick über seine Biologie, die frühe Entwicklung von MRT-6160 und relevante präklinische Krankheitsmodelle.

Leseführer

01 VAV1-Zielübersicht

02 Mechanismen der VAV1-Signalisierung

03 Fortschritte in der VAV1-gesteuerten Arzneimittelentwicklung

04 Mögliche Indikationen und relevante präklinische Modelle

01 VAV1-Zielübersicht

VAV1 (Vav-Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor 1) ist neben VAV2 und VAV3 ein Mitglied der VAV-Familie. Das menschliche VAV1-Gen befindet sich auf Chromosom 19p13.3. VAV1 wird überwiegend in hämatopoetischen Linien exprimiert, einschließlich T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen. Sein entscheidendes Merkmal ist die doppelte Funktionalität: Es aktiviert GTPasen der Rho-Familie wie RAC1 durch seine GEF-Aktivität und fungiert auch als Gerüst, das beim Aufbau von Signalkomplexen hilft. Diese komplementären Funktionen machen VAV1 zu einem zentralen Koordinator der Aktivierung von Immunzellen. [3]

02 Mechanismen der VAV1-Signalisierung

VAV1 trägt zur Entwicklung, Aktivierung und funktionellen Regulierung sowohl von T-Zellen als auch von B-Zellen bei. Diese Doppelrolle macht es zu einem potenziellen Ziel für Autoimmunerkrankungen, um T- und B-Zell-Antworten gemeinsam zu modulieren.

T-Zell-Rezeptor-Signalisierung

Nach dem T-Zell-Rezeptor (TCR)/CD3-Eingriff unterstützt die LCK-vermittelte Phosphorylierung die ZAP70-Aktivierung und den Aufbau von Signalkomplexen, die LAT und SLP-76 enthalten. VAV1 interagiert über seine SH2- und SH3-Domänen mit SLP-76 und anderen Komponenten. Seine GEF-Aktivität aktiviert RAC1 und verwandte GTPasen der Rho-Familie. Parallel dazu tragen die Gerüstfunktionen von VAV1 zur Koordinierung der rezeptornahen Signalübertragung bei, einschließlich der PLCγ1-verknüpften Calcium- und Proteinkinase-C-Signalwege (PKC). Das resultierende Netzwerk aktiviert Transkriptionsfaktoren wie NFAT, NF-κB und AP-1 und reguliert die Proliferation, Differenzierung und Zytokinproduktion von T-Zellen. Hierbei handelt es sich eher um miteinander verbundene Zweige als um einen einzelnen linearen GEF-RAC1-PLCγ1-Weg. [4]

B-Zell-Rezeptor-Signalisierung

Die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors (BCR) aktiviert proximale Kinasen, einschließlich LYN und SYK, und rekrutiert Adapter wie BLNK/SLP-65. VAV1 ist an Signalkomplexen beteiligt, die SLP-65, BTK und GRB2 enthalten. Seine GEF-abhängige Aktivierung von RAC1 und verwandten GTPasen hilft zusammen mit Adapterfunktionen bei der Koordination von BCR-Reaktionen, an denen PLCγ2-verknüpfte Calciumsignale, PKC und Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs) beteiligt sind. Nachgeschaltete Transkriptionsfaktoren, einschließlich NFAT und NF-κB, beeinflussen die Aktivierung, Proliferation, Antikörperproduktion und Immunantwort von B-Zellen. Die Beiträge von VAV1 und anderen Mitgliedern der VAV-Familie variieren je nach Zelltyp und Signalkontext. [5]

Zusammen integrieren und übertragen die GEF-abhängige Aktivierung von GTPasen der Rho-Familie durch VAV1 und seine GEF-unabhängigen Gerüstfunktionen Signale, die T- und B-Zell-Immunantworten regulieren.

 Abbildung 1. VAV1 in der Signalübertragung von T- und B-Zell-Rezeptoren. Aus Neurath und Berg [1], Abbildung 1. © 2024 Die Autoren; Sonst. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Fortschritte in der VAV1-gesteuerten Arzneimittelentwicklung

VAV1 ist seit langem ein herausforderndes Angriffsziel für Medikamente. Seine Multidomänenstruktur kombiniert GEF-Aktivität mit Gerüstfunktionen, es fehlt eine offensichtliche konventionelle Bindungstasche für kleine Moleküle und es weist erhebliche Homologie mit anderen Mitgliedern der VAV-Familie auf. MRT-6160 hat durch den selektiven Abbau des Proteins einen neuen Weg durch diese Barrieren eröffnet.

Tabelle 1. VAV1-gesteuerte Arzneimittelpipeline zum Zeitpunkt des Originalartikels.

MRT-6160 wurde von Monte Rosa Therapeutics entwickelt und wird als erster selektiver molekularer VAV1-Klebstoffabbauer seiner Klasse beschrieben. Es wirkt stromabwärts von T- und B-Zell-Rezeptoren und kann entzündungsfördernde Zytokine reduzieren, die an der Autoimmunität beteiligt sind. Im Oktober 2024 schloss Monte Rosa mit Novartis eine exklusive globale Entwicklungs- und Vermarktungslizenzvereinbarung für VAV1-Degrader, einschließlich MRT-6160. Die Bedingungen umfassten eine Vorauszahlung in Höhe von 150 Millionen US-Dollar und bis zu 2,1 Milliarden US-Dollar an potenziellen Entwicklungs-, Regulierungs- und Vertriebsmeilensteinen, also insgesamt 2,25 Milliarden US-Dollar vor Lizenzgebühren und Gewinnbeteiligung. Novartis erhielt ab Phase 2 weltweite Rechte und Verantwortung für die Entwicklung; Monte Rosa behielt die Verantwortung für die Phase-1-Studie. [6]

 Abbildung 2. MRT-6160 in einem T-Zell-Transfermodell für Kolitis: Kolonhistologie und Zytokinwerte. Unternehmenspräsentation von Monte Rosa Therapeutics [8]; Das bereitgestellte Bild wurde „Xin Yao Lie Ren Bi Ji“ gutgeschrieben. © Monte Rosa Therapeutics.

Präklinische Studien berichteten über eine signifikante Verringerung der Krankheitsaktivität in einem T-Zell-Transfermodell für Kolitis und einem Modell für kollageninduzierte Arthritis (CIA). Orales MRT-6160 baute VAV1 in vivo im Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition schnell ab, während Zellstudien konzentrationsabhängige Auswirkungen auf die Aktivierung von Immunzellen und Effektorfunktionen zeigten. [2,9] Diese Ergebnisse unterstützen ein erhebliches therapeutisches Potenzial bei Autoimmun- und Entzündungskrankheiten, einschließlich rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlichen Darmerkrankungen und Psoriasis. Mit weiterer Entwicklung und klinischer Validierung könnte dieser Ansatz neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten bieten; Die Wirksamkeit bei diesen Erkrankungen des Menschen war zum Zeitpunkt des Originalartikels noch nicht nachgewiesen.

 Abbildung 3. MRT-6160 in einem CIA-Modell bei DBA/1-Mäusen: klinische Scores, Gelenkhistologie- und Histopathologie-Scores. Aus dem Monte Rosa Therapeutics ACR 2023-Poster im Zusammenhang mit Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Mögliche Indikationen und relevante präklinische Modelle

VAV1-gesteuerte Strategien könnten eine breite Anwendbarkeit bei T- und/oder B-Zell-vermittelten Autoimmun- und Entzündungserkrankungen haben und sich möglicherweise auf viele der in Abbildung 4 gezeigten Erkrankungen erstrecken. Hierbei handelt es sich um eine therapeutische Hypothese für alle Indikationen und nicht um einen Beweis dafür, dass der VAV1-Abbau bei jeder Erkrankung klinisch wirksam ist.

Autoimmunerkrankungen. Beispiele hierfür sind rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD).

Chronisch entzündliche Erkrankungen. Beispiele hierfür sind Psoriasis, Morbus Bechterew und juvenile idiopathische Arthritis.

 Abbildung 4. Mögliche Indikationslandschaft für VAV1-gerichtete Therapien. Aus Neurath und Berg [1], Abbildung 3; Die Zulassungs- und Untersuchungssymbole der Arzneimittelklasse spiegeln die Veröffentlichung von 2024 wider. Fragezeichen kennzeichnen das vorgeschlagene VAV1-Potenzial. © 2024 Die Autoren; Sonst. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio entwickelt Modelle für mehrere Arten, Stämme, Mechanismen und Krankheitssubtypen. Sein Portfolio umfasst Modelle, die für die oben diskutierten Krankheiten relevant sind, und bietet präklinischen Forschern eine breite Auswahl an Werkzeugen, die auf die Zielbiologie und die klinische Übersetzung ausgerichtet sind. Zu den verfügbaren Tiermodellen gehören:

Tabelle 2. Relevante Autoimmunerkrankungsmodelle, die von HKeyBio angeboten werden.

Abkürzungen: IMQ, Imiquimod; IL, Interleukin; NHP, nichtmenschlicher Primat; DSS, Dextransulfat-Natrium; TNBS, 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure; TLR7, Toll-like-Rezeptor 7; AChR, Acetylcholinrezeptor. Dabei handelt es sich um repräsentative Krankheitsmodelle; Das kandidatenspezifische Zielengagement und die Eignung bedürfen einer Bestätigung.

Repräsentative Modelldaten

Psoriasis (Pso)

Psoriasis ist eine Hauterkrankung, die einen Ausschlag mit juckenden, schuppigen Plaques verursacht, der häufig Knie, Ellbogen, Rumpf und Kopfhaut betrifft. Bei Plaque-Psoriasis führt der beschleunigte Zellumsatz der Haut zu trockenen, schuppigen Plaques.

 Abbildung 5. IMQ-induziertes Psoriasis-Modell bei Javaneraffen. HKeyBio-Beispieldaten: Hautbild, PASI-Score, Histopathologie und IL-17/IL-36-Messungen der Haut.

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

SLE ist eine komplexe, heterogene Erkrankung, die durch die Produktion von Autoantikörpern und die Ablagerung von Immunkomplexen gekennzeichnet ist, gefolgt von einer Schädigung des Zielgewebes. Es handelt sich um den Zustand, den die meisten Menschen als „Lupus“ bezeichnen. Zu den häufigen Symptomen gehören Hautausschlag, Gelenkschmerzen oder -schwellungen (Arthritis), Schwellungen der Füße und der Augenpartie, oft aufgrund einer Nierenbeteiligung, extreme Müdigkeit und leichtes Fieber.

 Abbildung 6. TLR7-Agonisten-induziertes SLE-ähnliches Modell in Javaneraffen. HKeyBio-Beispieldaten: Anti-dsDNA-Antikörper, Haut-IFN-α, Urinprotein und Histopathologie.

 Abbildung 7. TLR7-Agonisten-induziertes SLE-ähnliches Modell in C57BL/6-Mäusen. HKeyBio-Beispieldaten: Körpergewicht, Milzgewicht, Serumantikörper, Milz-Immunzellpopulationen und Nierenhistopathologie.

Entzündliche Darmerkrankung (IBD)

IBD umfasst eine komplexe Gruppe von Erkrankungen, die durch eine langfristige Entzündung des Magen-Darm-Trakts gekennzeichnet sind. Die beiden Hauptformen sind Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.

 Abbildung 8. DSS-induziertes Kolitismodell bei nichtmenschlichen Primaten. HKeyBio-Beispieldaten: Krankheitsaktivitätsindex (DAI), endoskopischer Index, Dickdarmanatomie und Histopathologie-Scores.

 Abbildung 9. DSS-induziertes chronisches Kolitismodell bei C57BL/6-Mäusen. HKeyBio-Beispieldaten: Körpergewicht, Länge und Gewicht des Dickdarms, DAI, Verhältnis von Dickdarmgewicht zu Länge und Histopathologie-Score.

Rheumatoide Arthritis (RA)

RA ist eine Autoimmunerkrankung. Kollageninduzierte Arthritis ist ein experimentelles Autoimmunmodell, das durch Immunisierung mit Kollagen Typ II, einem Hauptbestandteil des Gelenkknorpels, bei anfälligen Nagetieren, einschließlich Ratten und Mäusen, sowie bei nichtmenschlichen Primaten induziert wird. Nach der Immunisierung entwickeln Tiere eine autoimmune Polyarthritis, die mehrere klinische und histologische Merkmale mit der menschlichen RA teilt.

 Abbildung 10. Kollagen-induziertes Arthritis-Modell bei Javaneraffen. HKeyBio-Beispieldaten: Körpergewicht, klinischer Score, Serum-ALP/CRP und Anti-Kollagen-IgG.

 Abbildung 11. CIA-Modell in DBA/1-Mäusen. HKeyBio-Beispieldaten: Körpergewicht, klinischer Score, Serum-CRP, Gelenk-IL-6 und Gelenkhistologie.

HKeyBio bietet auch maßgeschneiderte Modelle, um spezifische Forschungsanforderungen zu erfüllen. Wir freuen uns über Möglichkeiten, die Entwicklung von Autoimmunmedikamenten zu unterstützen, und laden Forscher ein, mit uns Kontakt aufzunehmen, um ihre Projekte zu besprechen.

Referenzen

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 als mutmaßliches therapeutisches Ziel bei Autoimmunerkrankungen und chronisch entzündlichen Erkrankungen. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Quelle

[2] Cartwright A, et al. Ein VAV1-gesteuerter molekularer Kleberabbauer, MRT-6160, reduziert Gelenkentzündungen in einem Modell einer kollageninduzierten Arthritis-Autoimmunerkrankung. Arthritis Rheumatol. 2023;75(Ergänzung 9). Konferenzzusammenfassung und zugehöriges ACR 2023-Poster. Quelle

[3] Menschlicher Proteinatlas. Informationen zum VAV1-Gen. Chromosom 19, Zytoband p13.3; Ensembl-Gen ENSG00000141968; NCBI-Gen 7409. Quelle

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funktion der Nukleotidaustauschaktivität von Vav1 bei der Entwicklung und Aktivierung von T-Zellen. Sci-Signal. 2009;2:ra83. Quelle

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Proteine ​​der Vav-Familie stellen unterschiedliche Verzweigungspunkte für unterschiedliche BCR-Signalwege dar. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Quelle

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globale Lizenzvereinbarung mit Novartis zur Weiterentwicklung von T- und B-Zell-modulierenden VAV1-gesteuerten molekularen Klebstoffabbauern. 28. Oktober 2024. Quelle

[7] Monte Rosa Therapeutics. Finanzergebnisse und Geschäftsaktualisierungen für das erste Quartal 2025. 8. Mai 2025. Quelle

[8] Monte Rosa Therapeutics. Unternehmenspräsentation, eingereicht bei der US Securities and Exchange Commission, Januar 2025; Folie 41 enthält die Colitis-Histologie- und Zytokin-Panels entsprechend Abbildung 2. Quelle

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, ein VAV1-gesteuerter molekularer Kleberabbauer, hemmt das Fortschreiten der Krankheit und Entzündungen in einem T-Zell-Transfermodell für Kolitis. J Crohns Colitis. 2024;18(suppl 1):i464. Zusammenfassung der Konferenz. Quelle

Über HKeyBio

HKeyBio, der Spezialist für Autoimmunerkrankungsmodelle, ist eine präklinische Auftragsforschungsorganisation (CRO), die sich auf In-vivo-Wirksamkeitsdienste für Autoimmunerkrankungen konzentriert. Das technische Kernteam verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung in der Entwicklung von Autoimmunmedikamenten. Das Unternehmen betreibt im Suzhou Industrial Park Einrichtungen für molekulare, zelluläre, pathologische, Kleintier- und analytische Tests sowie Forschungsstandorte für nichtmenschliche Primaten in Guangxi und Suzhou. Das Unternehmen beschäftigt fast 60 Mitarbeiter, wobei die Projektleiter einen Master- oder Doktortitel besitzen. Das Team verfügt über Erfahrung in der Unterstützung von mehr als 300 Anträgen für neue Prüfpräparate (IND) und ist auf die Bewältigung komplexer Herausforderungen bei der Entwicklung von Autoimmunmedikamenten und der Zulassungseinreichung spezialisiert.

·  Über 20 NHP-Modelle für Autoimmunerkrankungen

·  Über 200 Tiermodelle für Autoimmunerkrankungen

·  Erfahrung in der Unterstützung von über 300 IND-Anwendungen bei Autoimmunerkrankungen

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