Bình luận ngành HKeyBio

VAV1: Bước đột phá trong việc nhắm mục tiêu vào protein bệnh tự miễn đầy thách thức

Chuỗi mô hình & mục tiêu tự miễn dịch | Số 32

Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 10 tháng 7 năm 2025. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 10 tháng 7 năm 2025.

VAV1 tích hợp tín hiệu thụ thể miễn dịch thông qua cả hoạt động phụ thuộc vào yếu tố trao đổi nucleotide guanine (GEF) và chức năng giàn giáo độc lập với GEF. Suy thoái có mục tiêu cung cấp một cách tiềm năng để điều chỉnh nút báo hiệu khó sử dụng thuốc này. Bài viết này xem xét đặc điểm sinh học của nó, sự phát triển ban đầu của MRT-6160 và các mô hình bệnh tiền lâm sàng có liên quan.

Hướng dẫn đọc

01 mục tiêu VAV1 tổng quan

02 Cơ chế truyền tín hiệu VAV1

03 Tiến bộ trong phát triển thuốc theo hướng VAV1

04 Chỉ định tiềm năng và mô hình tiền lâm sàng liên quan

01 VAV1 Tổng quan về mục tiêu

VAV1 (Yếu tố trao đổi nucleotide Vav guanine 1) là thành viên của họ VAV, cùng với VAV2 và VAV3. Gen VAV1 của con người nằm ở nhiễm sắc thể 19p13.3. VAV1 được biểu hiện chủ yếu ở các dòng tạo máu, bao gồm tế bào T, tế bào B và đại thực bào. Đặc điểm nổi bật của nó là chức năng kép: nó kích hoạt các GTPase họ Rho như RAC1 thông qua hoạt động GEF của nó và cũng hoạt động như một giàn giáo giúp lắp ráp các tổ hợp tín hiệu. Các chức năng bổ sung này làm cho VAV1 trở thành điều phối viên trung tâm kích hoạt tế bào miễn dịch. [3]

02 Cơ Chế Truyền Tín Hiệu VAV1

VAV1 góp phần phát triển, kích hoạt và điều hòa chức năng của cả tế bào T và tế bào B. Vai trò kép này làm cho nó trở thành mục tiêu tiềm năng của bệnh tự miễn dịch để điều chỉnh các phản ứng của tế bào T và B cùng nhau.

Tín hiệu thụ thể tế bào T

Sau sự tham gia của thụ thể tế bào T (TCR)/CD3, quá trình phosphoryl hóa qua trung gian LCK hỗ trợ kích hoạt ZAP70 và lắp ráp các phức hợp tín hiệu có chứa LAT và SLP-76. VAV1 tương tác với SLP-76 và các thành phần khác thông qua miền SH2 và SH3 của nó. Hoạt động GEF của nó kích hoạt RAC1 và các GTPase họ Rho có liên quan. Song song đó, các chức năng giàn giáo của VAV1 giúp điều phối tín hiệu gần thụ thể, bao gồm các con đường canxi và protein kinase C (PKC) liên kết với PLCγ1. Mạng kết quả kích hoạt các yếu tố phiên mã bao gồm NFAT, NF-κB và AP-1, điều chỉnh sự tăng sinh, biệt hóa và sản xuất cytokine của tế bào T. Đây là các nhánh được kết nối với nhau chứ không phải là một đường dẫn GEF–RAC1–PLCγ1 tuyến tính duy nhất. [4]

Tín hiệu thụ thể tế bào B

Sự tham gia của thụ thể tế bào B (BCR) kích hoạt các kinase gần bao gồm LYN và SYK, đồng thời tuyển dụng các bộ điều hợp như BLNK/SLP-65. VAV1 tham gia vào các phức hợp tín hiệu chứa SLP-65, BTK và GRA2. Việc kích hoạt RAC1 và các GTPase liên quan phụ thuộc vào GEF của nó, cùng với các chức năng của bộ điều hợp, giúp điều phối các phản ứng BCR liên quan đến tín hiệu canxi liên kết với PLCγ2, PKC và kinase protein được kích hoạt bằng mitogen (MAPK). Các yếu tố phiên mã xuôi dòng, bao gồm NFAT và NF-κB, ảnh hưởng đến hoạt hóa tế bào B, tăng sinh, sản xuất kháng thể và phản ứng miễn dịch. Sự đóng góp của VAV1 và các thành viên khác trong họ VAV khác nhau tùy theo loại tế bào và bối cảnh tín hiệu. [5]

Cùng với nhau, hoạt động kích hoạt GTPase thuộc họ Rho phụ thuộc vào GEF của VAV1 và các chức năng giàn giáo độc lập với GEF của nó sẽ tích hợp và truyền tín hiệu điều chỉnh các phản ứng miễn dịch của tế bào T và B.

 Hình 1. VAV1 trong tín hiệu thụ thể tế bào T và B. Từ Neurath và Berg [1], Hình 1. © 2024 The Authors; Khác. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Tiến bộ trong phát triển thuốc theo định hướng VAV1

VAV1 từ lâu đã là mục tiêu thuốc đầy thách thức. Cấu trúc đa miền của nó kết hợp hoạt động GEF với các chức năng giàn giáo, nó thiếu một túi liên kết phân tử nhỏ thông thường rõ ràng và nó có sự tương đồng đáng kể với các thành viên khác trong gia đình VAV. MRT-6160 đã mở ra một con đường mới xuyên qua những rào cản này bằng cách phân hủy protein có chọn lọc.

Bảng 1. Đường dẫn thuốc hướng đến VAV1 tại thời điểm viết bài gốc.

Được phát triển bởi Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 được mô tả là chất khử keo phân tử VAV1 chọn lọc hạng nhất. Nó hoạt động ở hạ lưu các thụ thể tế bào T và B và có thể làm giảm các cytokine gây viêm liên quan đến khả năng tự miễn dịch. Vào tháng 10 năm 2024, Monte Rosa đã ký kết thỏa thuận cấp phép thương mại hóa và phát triển toàn cầu độc quyền với Novartis cho các bộ phân hủy VAV1, bao gồm cả MRT-6160. Các điều khoản bao gồm khoản thanh toán trả trước 150 triệu đô la và lên tới 2,1 tỷ đô la cho các mốc phát triển, quy định và bán hàng tiềm năng, tổng cộng tiềm năng là 2,25 tỷ đô la trước tiền bản quyền và chia sẻ lợi nhuận. Novartis có được quyền và trách nhiệm phát triển trên toàn thế giới từ Giai đoạn 2 trở đi; Monte Rosa giữ trách nhiệm thực hiện nghiên cứu Giai đoạn 1. [6]

 Hình 2. MRT-6160 trong mô hình chuyển tế bào T của bệnh viêm đại tràng: mô học đại tràng và chỉ số cytokine. Bài thuyết trình của công ty Monte Rosa Therapeutics [8]; hình ảnh được cung cấp được ghi là 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Trị liệu Monte Rosa.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã báo cáo sự giảm đáng kể hoạt động của bệnh trong mô hình chuyển tế bào T của bệnh viêm đại tràng và mô hình viêm khớp do collagen (CIA). MRT-6160 đường uống làm suy giảm nhanh chóng VAV1 in vivo liên quan đến phơi nhiễm thuốc, trong khi các nghiên cứu tế bào cho thấy tác dụng phụ thuộc nồng độ vào chức năng kích hoạt và tác động của tế bào miễn dịch. [2,9] Những kết quả này hỗ trợ tiềm năng điều trị đáng kể đối với các bệnh viêm và tự miễn dịch, bao gồm viêm khớp dạng thấp, bệnh đa xơ cứng, bệnh viêm ruột và bệnh vẩy nến. Với sự phát triển hơn nữa và xác nhận lâm sàng, phương pháp này có thể cung cấp các lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân; Hiệu quả đối với những căn bệnh này ở người chưa được xác định tại thời điểm viết bài viết gốc.

 Hình 3. MRT-6160 trong mô hình CIA trên chuột DBA/1: điểm lâm sàng, mô học khớp và điểm mô bệnh học. Từ áp phích Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 liên kết với Cartwright et al. [2]. © Trị liệu Monte Rosa.

04 Chỉ định tiềm năng và mô hình tiền lâm sàng liên quan

Các chiến lược hướng đến VAV1 có thể có khả năng ứng dụng rộng rãi trên các bệnh viêm và tự miễn qua trung gian tế bào T và/hoặc B, có khả năng mở rộng sang nhiều tình trạng như trong Hình 4. Đây là một giả thuyết điều trị qua các chỉ định, thay vì bằng chứng cho thấy sự thoái hóa VAV1 có hiệu quả lâm sàng trong mọi tình trạng.

Các bệnh tự miễn dịch. Các ví dụ bao gồm viêm khớp dạng thấp (RA), bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm loét đại tràng (UC) và bệnh Crohn (CD).

Bệnh viêm mãn tính. Các ví dụ bao gồm bệnh vẩy nến, viêm cột sống dính khớp và viêm khớp vô căn ở trẻ vị thành niên.

 Hình 4. Bối cảnh chỉ định tiềm năng cho các liệu pháp điều trị theo hướng VAV1. Từ Neurath và Berg [1], Hình 3; Các biểu tượng điều tra và phê duyệt nhóm thuốc phản ánh ấn phẩm năm 2024 đó. Dấu hỏi biểu thị tiềm năng VAV1 được đề xuất. © 2024 Các tác giả; Khác. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio phát triển các mô hình trên nhiều loài, chủng, cơ chế và phân nhóm bệnh. Danh mục đầu tư của nó bao gồm các mô hình liên quan đến các bệnh được thảo luận ở trên, cung cấp cho các nhà nghiên cứu tiền lâm sàng nhiều lựa chọn công cụ phù hợp với sinh học mục tiêu và dịch thuật lâm sàng. Các mô hình động vật có sẵn bao gồm:

Bảng 2. Các mô hình bệnh tự miễn có liên quan do HKeyBio cung cấp.

Chữ viết tắt: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, loài linh trưởng không phải con người; DSS, natri dextran sunfat; TNBS, axit 2,4,6-trinitrobenzensulfonic; TLR7, thụ thể giống Toll 7; AChR, thụ thể acetylcholine. Đây là những mô hình bệnh tật tiêu biểu; mức độ tương tác và sự phù hợp của mục tiêu dành riêng cho ứng viên cần được xác nhận.

Dữ liệu mô hình đại diện

Bệnh vẩy nến (Pso)

Bệnh vẩy nến là một bệnh ngoài da gây phát ban với các mảng ngứa, có vảy, thường ảnh hưởng đến đầu gối, khuỷu tay, thân mình và da đầu. Trong bệnh vẩy nến mảng bám, tốc độ thay đổi tế bào da tăng nhanh tạo ra các mảng khô, có vảy.

 Hình 5. Mô hình bệnh vẩy nến do IMQ gây ra ở khỉ cynomolgus. Dữ liệu ví dụ của HKeyBio: diện mạo da, điểm PASI, mô bệnh học và phép đo IL-17/IL-36 trên da.

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE)

SLE là một bệnh phức tạp, không đồng nhất, được đặc trưng bởi sự sản xuất tự kháng thể và lắng đọng phức hợp miễn dịch, sau đó là tổn thương mô đích. Đó là tình trạng mà hầu hết mọi người gọi là 'lupus'. Các triệu chứng thường gặp bao gồm phát ban da, đau khớp hoặc sưng (viêm khớp), sưng bàn chân và quanh mắt, thường do liên quan đến thận, cực kỳ mệt mỏi và sốt nhẹ.

 Hình 6. Mô hình giống SLE do chất chủ vận TLR7 gây ra ở khỉ cynomolgus. Dữ liệu ví dụ về HKeyBio: kháng thể kháng DSDNA, IFN-α ở da, protein tiết niệu và mô bệnh học.

 Hình 7. Mô hình giống SLE do chất chủ vận TLR7 gây ra ở chuột C57BL/6. Dữ liệu ví dụ về HKeyBio: trọng lượng cơ thể, trọng lượng lá lách, kháng thể trong huyết thanh, quần thể tế bào miễn dịch ở lách và mô bệnh học thận.

Bệnh viêm ruột (IBD)

IBD bao gồm một nhóm bệnh phức tạp được đặc trưng bởi tình trạng viêm lâu dài ở đường tiêu hóa. Hai dạng chính của nó là viêm loét đại tràng và bệnh Crohn.

 Hình 8. Mô hình viêm đại tràng do DSS gây ra ở các loài linh trưởng không phải con người. Dữ liệu ví dụ về HKeyBio: chỉ số hoạt động của bệnh (DAI), chỉ số nội soi, giải phẫu đại tràng và điểm số mô bệnh học.

 Hình 9. Mô hình viêm đại tràng mãn tính do DSS gây ra ở chuột C57BL/6. Dữ liệu ví dụ của HKeyBio: trọng lượng cơ thể, chiều dài và trọng lượng đại tràng, DAI, tỷ lệ trọng lượng trên chiều dài đại tràng và điểm mô bệnh học.

Viêm khớp dạng thấp (RA)

RA là một bệnh tự miễn dịch. Viêm khớp do collagen là một mô hình tự miễn dịch thử nghiệm được tạo ra bằng cách tiêm chủng bằng collagen loại II, một thành phần chính của sụn khớp, ở các loài gặm nhấm nhạy cảm, bao gồm chuột và chuột nhắt, và ở các loài linh trưởng không phải người. Sau khi chủng ngừa, động vật phát triển bệnh viêm đa khớp tự miễn có nhiều đặc điểm lâm sàng và mô học giống với RA ở người.

 Hình 10. Mô hình viêm khớp do collagen gây ra ở khỉ cynomolgus. Dữ liệu ví dụ về HKeyBio: trọng lượng cơ thể, điểm lâm sàng, ALP/CRP huyết thanh và IgG kháng collagen.

 Hình 11. Mô hình CIA trên chuột DBA/1. Dữ liệu ví dụ về HKeyBio: trọng lượng cơ thể, điểm lâm sàng, CRP huyết thanh, IL-6 khớp và mô học khớp.

HKeyBio cũng cung cấp các mô hình tùy chỉnh để đáp ứng nhu cầu nghiên cứu cụ thể. Chúng tôi hoan nghênh các cơ hội hỗ trợ phát triển thuốc tự miễn dịch và mời các nhà nghiên cứu liên hệ với chúng tôi để thảo luận về các dự án của họ.

Tài liệu tham khảo

[1] Thần kinh MF, Berg LJ. VAV1 như một mục tiêu điều trị giả định trong các bệnh viêm tự miễn và mãn tính. Xu hướng miễn dịch. 2024;45(8):580–596. Nguồn

[2] Cartwright A, và cộng sự. Chất khử keo phân tử hướng VAV1, MRT-6160, làm giảm viêm khớp trong mô hình bệnh tự miễn viêm khớp do collagen gây ra. Viêm khớp Rheumatol. 2023;75(phụ lục 9). Poster tóm tắt hội nghị và liên quan đến ACR 2023. Nguồn

[3] Bản đồ protein của con người. Thông tin gen VAV1. Nhiễm sắc thể 19, dải tế bào p13.3; gen đồng bộ ENSG00000141968; NCBI gen 7409. Nguồn

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, và cộng sự. Chức năng của hoạt động trao đổi nucleotide của Vav1 trong sự phát triển và kích hoạt tế bào T. Tín hiệu khoa học. 2009;2:ra83. Nguồn

[5] Các protein thuộc họ Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav tạo thành các điểm phân nhánh khác nhau cho các đường truyền tín hiệu BCR riêng biệt. Eur J Miễn dịch. 2020;50:1912–1928. Nguồn

[6] Trị liệu Monte Rosa. Thỏa thuận cấp phép toàn cầu với Novartis để thúc đẩy các chất khử keo phân tử điều chế tế bào T và tế bào B định hướng VAV1. Ngày 28 tháng 10 năm 2024. Nguồn

[7] Trị liệu Monte Rosa. Kết quả tài chính quý 1 năm 2025 và cập nhật kinh doanh. Ngày 8 tháng 5 năm 2025. Nguồn

[8] Trị liệu Monte Rosa. Bài thuyết trình của công ty nộp cho Ủy ban Chứng khoán và Giao dịch Hoa Kỳ, tháng 1 năm 2025; slide 41 chứa mô học viêm đại tràng và các bảng cytokine tương ứng với Hình 2. Nguồn

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, chất phân hủy keo phân tử hướng VAV1, ức chế sự tiến triển của bệnh và tình trạng viêm trong mô hình chuyển tế bào T của bệnh viêm đại tràng. Viêm đại tràng J Crohn. 2024;18(phụ 1):i464. Tóm tắt hội thảo. Nguồn

Giới thiệu về HKeyBio

HKeyBio, chuyên gia về mô hình bệnh tự miễn, là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng (CRO) tập trung vào các dịch vụ hiệu quả in vivo đối với bệnh tự miễn. Đội ngũ kỹ thuật cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong việc phát triển thuốc tự miễn dịch. Công ty vận hành các cơ sở thử nghiệm phân tử, tế bào, bệnh lý, động vật nhỏ và phân tích tại Khu công nghiệp Tô Châu, cùng với các địa điểm nghiên cứu linh trưởng phi nhân loại ở Quảng Tây và Tô Châu. Nó có gần 60 nhân viên, với những người lãnh đạo dự án có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Nhóm có kinh nghiệm hỗ trợ hơn 300 ứng dụng nghiên cứu thuốc mới (IND) và chuyên giải quyết các thách thức phức tạp trong quá trình phát triển thuốc tự miễn dịch và nộp quy định.

·  20+ mô hình NHP về bệnh tự miễn

·  Hơn 200 mô hình động vật mắc bệnh tự miễn

·  Kinh nghiệm hỗ trợ hơn 300 ứng dụng IND trong các bệnh tự miễn

Tuyên bố từ chối trách nhiệm. Bài viết này được cung cấp để tham khảo và không phải là lời khuyên đầu tư. Các nhà đầu tư hành động theo nó sẽ tự chịu rủi ro. Nhà xuất bản không có quan điểm nào về các tuyên bố và phán quyết được đưa ra cũng như không đưa ra bảo đảm rõ ràng hay ngụ ý nào về tính chính xác, độ tin cậy hoặc tính đầy đủ của nội dung. Người đọc nên sử dụng nó để tham khảo và chịu trách nhiệm về quyết định của mình. Bài viết được chia sẻ cho mục đích thông tin. Nếu bất kỳ nội dung nào vi phạm quyền của bạn, vui lòng liên hệ với chúng tôi và chúng tôi sẽ xóa nội dung đó.