Komentar Industri HKeyBio

VAV1: Terobosan dalam Menargetkan Protein Penyakit Autoimun yang Menantang

Seri Target & Model Autoimun | Edisi 32

Awalnya diterbitkan dalam bahasa Mandarin pada 10 Juli 2025. Komentar ini mencerminkan informasi yang tersedia pada 10 Juli 2025.

VAV1 mengintegrasikan pensinyalan reseptor imun melalui aktivitas yang bergantung pada faktor pertukaran nukleotida guanin (GEF) dan fungsi perancah yang tidak bergantung pada GEF. Degradasi yang ditargetkan menawarkan cara potensial untuk memodulasi simpul sinyal yang sulit untuk diberikan obat ini. Artikel ini mengulas biologinya, perkembangan awal MRT-6160, dan model penyakit praklinis yang relevan.

Panduan membaca

01 Ikhtisar target VAV1

02 Mekanisme pensinyalan VAV1

03 Kemajuan dalam pengembangan obat yang diarahkan VAV1

04 Indikasi potensial dan model praklinis yang relevan

01 Ikhtisar Sasaran VAV1

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) adalah anggota keluarga VAV, bersama VAV2 dan VAV3. Gen VAV1 manusia terletak di kromosom 19p13.3. VAV1 diekspresikan terutama pada garis keturunan hematopoietik, termasuk sel T, sel B, dan makrofag. Fitur utamanya adalah fungsi ganda: mengaktifkan GTPase keluarga Rho seperti RAC1 melalui aktivitas GEF dan juga bertindak sebagai perancah yang membantu merakit kompleks pensinyalan. Fungsi-fungsi pelengkap ini menjadikan VAV1 sebagai koordinator pusat aktivasi sel imun. [3]

02 Mekanisme Pensinyalan VAV1

VAV1 berkontribusi terhadap pengembangan, aktivasi, dan regulasi fungsional sel T dan sel B. Peran ganda ini menjadikannya target penyakit autoimun yang potensial untuk memodulasi respons sel T dan B secara bersamaan.

Sinyal Reseptor Sel T

Setelah keterlibatan reseptor sel T (TCR)/CD3, fosforilasi yang dimediasi LCK mendukung aktivasi ZAP70 dan perakitan kompleks sinyal yang mengandung LAT dan SLP-76. VAV1 berinteraksi dengan SLP-76 dan komponen lainnya melalui domain SH2 dan SH3. Aktivitas GEF-nya mengaktifkan RAC1 dan GTPase keluarga Rho terkait. Secara paralel, fungsi perancah VAV1 membantu mengoordinasikan sinyal reseptor-proksimal, termasuk jalur kalsium dan protein kinase C (PKC) yang terhubung dengan PLCγ1. Jaringan yang dihasilkan mengaktifkan faktor transkripsi termasuk NFAT, NF-κB, dan AP-1, yang mengatur proliferasi, diferensiasi, dan produksi sitokin sel T. Ini adalah cabang yang saling berhubungan dan bukan jalur tunggal GEF – RAC1 – PLCγ1. [4]

Sinyal Reseptor Sel B

Keterlibatan reseptor sel B (BCR) mengaktifkan kinase proksimal termasuk LYN dan SYK dan merekrut adaptor seperti BLNK/SLP-65. VAV1 berpartisipasi dalam kompleks pensinyalan yang mengandung SLP-65, BTK, dan GRB2. Aktivasi RAC1 yang bergantung pada GEF dan GTPase terkait, bersama dengan fungsi adaptor, membantu mengoordinasikan respons BCR yang melibatkan pensinyalan kalsium terkait PLCγ2, PKC, dan protein kinase teraktivasi mitogen (MAPKs). Faktor transkripsi hilir, termasuk NFAT dan NF-κB, memengaruhi aktivasi sel B, proliferasi, produksi antibodi, dan respons imun. Kontribusi VAV1 dan anggota keluarga VAV lainnya bervariasi menurut jenis sel dan konteks pensinyalan. [5]

Bersama-sama, aktivasi GTPase keluarga Rho yang bergantung pada GEF VAV1 dan fungsi perancah independen GEF-nya mengintegrasikan dan mengirimkan sinyal yang mengatur respons imun sel T dan B.

 Gambar 1. VAV1 dalam pensinyalan reseptor sel T dan B. Dari Neurath dan Berg [1], Gambar 1. © 2024 Penulis; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Kemajuan dalam Pengembangan Obat yang Diarahkan VAV1

VAV1 telah lama menjadi target obat yang menantang. Struktur multidomainnya menggabungkan aktivitas GEF dengan fungsi perancah, ia tidak memiliki kantong pengikat molekul kecil konvensional yang jelas, dan memiliki homologi yang sama dengan anggota keluarga VAV lainnya. MRT-6160 telah membuka jalur baru melalui hambatan ini dengan mendegradasi protein secara selektif.

Tabel 1. Saluran obat yang diarahkan VAV1 pada saat artikel asli ditulis.

Dikembangkan oleh Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 digambarkan sebagai pengurai lem molekuler VAV1 selektif pertama di kelasnya. Ia bertindak di hilir reseptor sel T dan B dan dapat mengurangi sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam autoimunitas. Pada bulan Oktober 2024, Monte Rosa menandatangani perjanjian lisensi pengembangan dan komersialisasi global eksklusif dengan Novartis untuk pengurai VAV1, termasuk MRT-6160. Persyaratan tersebut terdiri dari pembayaran di muka sebesar $150 juta dan potensi pengembangan, peraturan, dan pencapaian penjualan hingga $2,1 miliar, dengan total potensi $2,25 miliar sebelum royalti dan bagi hasil. Novartis memperoleh hak dan tanggung jawab di seluruh dunia untuk pembangunan mulai Tahap 2 dan seterusnya; Monte Rosa tetap bertanggung jawab atas studi Tahap 1. [6]

 Gambar 2. MRT-6160 dalam model kolitis transfer sel T: histologi usus besar dan pembacaan sitokin. Presentasi perusahaan Monte Rosa Therapeutics [8]; gambar yang disediakan dikreditkan ke 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Terapi Monte Rosa.

Studi praklinis melaporkan penurunan aktivitas penyakit yang signifikan pada model kolitis transfer sel T dan model arthritis yang diinduksi kolagen (CIA). MRT-6160 oral dengan cepat mendegradasi VAV1 in vivo sehubungan dengan paparan obat, sementara penelitian seluler menunjukkan efek yang bergantung pada konsentrasi pada aktivasi sel imun dan fungsi efektor. [2,9] Hasil ini mendukung potensi terapi yang substansial pada penyakit autoimun dan inflamasi, termasuk rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, penyakit inflamasi usus, dan psoriasis. Dengan pengembangan lebih lanjut dan validasi klinis, pendekatan ini dapat memberikan pilihan pengobatan baru bagi pasien; kemanjuran pada penyakit manusia ini belum diketahui pada saat artikel aslinya ditulis.

 Gambar 3. MRT-6160 dalam model CIA pada tikus DBA/1: skor klinis, histologi sendi, dan skor histopatologi. Dari poster Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 yang terkait dengan Cartwright dkk. [2]. © Terapi Monte Rosa.

04 Indikasi Potensial dan Model Praklinis yang Relevan

Strategi yang diarahkan oleh VAV1 mungkin memiliki penerapan yang luas pada penyakit autoimun dan inflamasi yang diperantarai sel T dan/atau B, dan berpotensi meluas ke banyak kondisi yang ditunjukkan pada Gambar 4. Ini adalah hipotesis terapeutik pada seluruh indikasi, bukan bukti bahwa degradasi VAV1 efektif secara klinis pada setiap kondisi.

Penyakit autoimun. Contohnya termasuk rheumatoid arthritis (RA), lupus eritematosus sistemik (SLE), kolitis ulserativa (UC), dan penyakit Crohn (CD).

Penyakit radang kronis. Contohnya termasuk psoriasis, ankylosing spondylitis, dan arthritis idiopatik remaja.

 Gambar 4. Potensi lanskap indikasi untuk terapi yang diarahkan VAV1. Dari Neurath dan Berg [1], Gambar 3; simbol persetujuan dan investigasi golongan obat mencerminkan publikasi tahun 2024 itu. Tanda tanya menunjukkan potensi VAV1 yang diusulkan. © 2024 Para Penulis; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio mengembangkan model pada berbagai spesies, strain, mekanisme, dan subtipe penyakit. Portofolionya mencakup model-model yang relevan dengan penyakit-penyakit yang dibahas di atas, sehingga menawarkan para peneliti praklinis berbagai pilihan alat yang selaras dengan target biologi dan terjemahan klinis. Model hewan yang tersedia antara lain sebagai berikut:

Tabel 2. Model penyakit autoimun relevan yang ditawarkan oleh HKeyBio.

Singkatan: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, primata bukan manusia; DSS, natrium dekstran sulfat; TNBS, asam 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic; TLR7, reseptor mirip Tol 7; AChR, reseptor asetilkolin. Ini adalah model penyakit yang representatif; keterlibatan dan kesesuaian target spesifik kandidat memerlukan konfirmasi.

Data Model Representatif

Psoriasis (Pso)

Psoriasis adalah penyakit kulit yang menyebabkan ruam disertai plak gatal dan bersisik, biasanya menyerang lutut, siku, badan, dan kulit kepala. Pada psoriasis plak, percepatan pergantian sel kulit menghasilkan plak kering dan bersisik.

 Gambar 5. Model psoriasis yang diinduksi IMQ pada kera cynomolgus. Contoh data HKeyBio: penampakan kulit, skor PASI, histopatologi, dan pengukuran IL-17/IL-36 kulit.

Lupus Eritematosus Sistemik (SLE)

SLE adalah penyakit yang kompleks dan heterogen yang ditandai dengan produksi autoantibodi dan pengendapan kompleks imun, yang diikuti dengan kerusakan jaringan target. Ini adalah kondisi yang kebanyakan orang sebut sebagai “lupus.” Gejala umumnya meliputi ruam kulit, nyeri sendi atau pembengkakan (radang sendi), pembengkakan pada kaki dan sekitar mata, sering kali disebabkan oleh gangguan ginjal, kelelahan ekstrem, dan demam ringan.

 Gambar 6. Model mirip SLE yang diinduksi agonis TLR7 pada kera cynomolgus. Contoh data HKeyBio: antibodi anti-dsDNA, IFN-α kulit, protein urin, dan histopatologi.

 Gambar 7. Model mirip SLE yang diinduksi agonis TLR7 pada tikus C57BL/6. Contoh data HKeyBio: berat badan, berat limpa, antibodi serum, populasi sel imun limpa, dan histopatologi ginjal.

Penyakit Radang Usus (IBD)

IBD mencakup sekelompok penyakit kompleks yang ditandai dengan peradangan jangka panjang pada saluran pencernaan. Dua bentuk utamanya adalah kolitis ulserativa dan penyakit Crohn.

 Gambar 8. Model kolitis yang diinduksi DSS pada primata bukan manusia. Contoh data HKeyBio: indeks aktivitas penyakit (DAI), indeks endoskopi, anatomi usus besar, dan skor histopatologi.

 Gambar 9. Model kolitis kronis yang diinduksi DSS pada tikus C57BL/6. Contoh data HKeyBio: berat badan, panjang dan berat usus besar, DAI, rasio berat terhadap panjang usus besar, dan skor histopatologi.

Artritis Reumatoid (RA)

RA adalah penyakit autoimun. Artritis yang diinduksi kolagen adalah model autoimun eksperimental yang diinduksi melalui imunisasi dengan kolagen tipe II, komponen utama tulang rawan artikular, pada hewan pengerat yang rentan, termasuk tikus dan mencit, dan pada primata bukan manusia. Setelah imunisasi, hewan mengalami poliartritis autoimun yang memiliki beberapa gambaran klinis dan histologis yang mirip dengan RA pada manusia.

 Gambar 10. Model arthritis yang diinduksi kolagen pada kera cynomolgus. Contoh data HKeyBio: berat badan, skor klinis, serum ALP/CRP, dan IgG anti kolagen.

 Gambar 11. Model CIA pada tikus DBA/1. Contoh data HKeyBio: berat badan, skor klinis, CRP serum, IL-6 sendi, dan histologi sendi.

HKeyBio juga menyediakan model yang disesuaikan untuk memenuhi kebutuhan penelitian spesifik. Kami menyambut baik peluang untuk mendukung pengembangan obat autoimun dan mengundang peneliti untuk menghubungi kami guna mendiskusikan proyek mereka.

Referensi

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 sebagai target terapi yang diduga pada penyakit autoimun dan inflamasi kronis. Tren Imunol. 2024;45(8):580–596. Sumber

[2] Cartwright A, dkk. Pengurai lem molekuler yang diarahkan VAV1, MRT-6160, mengurangi peradangan sendi pada model penyakit autoimun arthritis yang diinduksi kolagen. Reumatol Artritis. 2023;75(tambahan 9). Abstrak konferensi dan poster ACR 2023 terkait. Sumber

[3] Atlas Protein Manusia. informasi gen VAV1. Kromosom 19, sitoband p13.3; Gen ansambel ENSG00000141968; NCBI Gen 7409. Sumber

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, dkk. Fungsi aktivitas pertukaran nukleotida Vav1 dalam pengembangan dan aktivasi sel T. Sinyal Sains. 2009;2:ra83. Sumber

[5] Protein keluarga Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav merupakan titik percabangan yang berbeda untuk jalur pensinyalan BCR yang berbeda. Eur J Imunol. 2020;50:1912–1928. Sumber

[6] Terapi Monte Rosa. Perjanjian lisensi global dengan Novartis untuk memajukan pengurai lem molekuler yang diarahkan oleh VAV1 yang memodulasi sel T dan B. 28 Oktober 2024. Sumber

[7] Terapi Monte Rosa. Hasil keuangan dan pembaruan bisnis kuartal pertama 2025. 8 Mei 2025. Sumber

[8] Terapi Monte Rosa. Presentasi perusahaan diajukan ke Komisi Sekuritas dan Bursa AS, Januari 2025; slide 41 berisi histologi kolitis dan panel sitokin sesuai dengan Gambar 2. Sumber

[9] Cartwright A, dkk. P164: MRT-6160, pengurai lem molekuler yang diarahkan VAV1, menghambat perkembangan penyakit dan peradangan pada model kolitis transfer sel T. J Crohns Kolitis. 2024;18(tambahan 1):i464. Abstrak konferensi. Sumber

Tentang HKeyBio

HKeyBio, spesialis model penyakit autoimun, adalah organisasi penelitian kontrak praklinis (CRO) yang berfokus pada layanan kemanjuran in vivo untuk penyakit autoimun. Tim teknis intinya memiliki pengalaman lebih dari 20 tahun dalam pengembangan obat autoimun. Perusahaan ini mengoperasikan fasilitas pengujian molekuler, seluler, patologi, hewan kecil, dan analitik di Suzhou Industrial Park, bersama dengan lokasi penelitian primata bukan manusia di Guangxi dan Suzhou. Perusahaan ini memiliki hampir 60 karyawan, dengan pemimpin proyek yang memegang gelar master atau doktoral. Tim ini memiliki pengalaman mendukung lebih dari 300 aplikasi obat baru yang sedang diselidiki (IND) dan berspesialisasi dalam mengatasi tantangan kompleks selama pengembangan obat autoimun dan pengajuan peraturan.

·  20+ model penyakit autoimun NHP

·  200+ model hewan penyakit autoimun

·  Pengalaman mendukung 300+ aplikasi IND dalam penyakit autoimun

Penafian. Artikel ini disediakan untuk referensi dan bukan merupakan nasihat investasi. Investor yang mengambil tindakan atas risikonya sendiri. Penerbit tidak mengambil posisi atas pernyataan dan penilaian yang disajikan dan tidak memberikan jaminan tersurat maupun tersirat mengenai keakuratan, keandalan, atau kelengkapan konten. Pembaca harus menggunakannya sebagai referensi dan memikul tanggung jawab atas keputusan mereka sendiri. Artikel dibagikan untuk tujuan informasi. Jika ada konten yang melanggar hak Anda, silakan hubungi kami dan kami akan menghapusnya.