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VAV1: एक चुनौतीपूर्ण ऑटोइम्यून रोग प्रोटीन को लक्षित करने में एक सफलता

ऑटोइम्यून लक्ष्य और मॉडल श्रृंखला | अंक 32

मूल रूप से 10 जुलाई, 2025 को चीनी भाषा में प्रकाशित। यह टिप्पणी 10 जुलाई, 2025 तक उपलब्ध जानकारी को दर्शाती है।

VAV1 गुआनिन न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज फैक्टर (जीईएफ)-निर्भर गतिविधि और जीईएफ-स्वतंत्र मचान कार्यों दोनों के माध्यम से प्रतिरक्षा-रिसेप्टर सिग्नलिंग को एकीकृत करता है। लक्षित गिरावट इस कठिन-से-ड्रग सिग्नलिंग नोड को मॉड्यूलेट करने का एक संभावित तरीका प्रदान करती है। यह लेख इसके जीव विज्ञान, एमआरटी-6160 के प्रारंभिक विकास और प्रासंगिक प्रीक्लिनिकल रोग मॉडल की समीक्षा करता है।

पढ़ने की मार्गदर्शिका

01 VAV1 लक्ष्य अवलोकन

02 VAV1 सिग्नलिंग के तंत्र

03 VAV1-निर्देशित दवा विकास में प्रगति

04 संभावित संकेत और प्रासंगिक प्रीक्लिनिकल मॉडल

01 वीएवी1 लक्ष्य अवलोकन

VAV1 (Vav ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज फैक्टर 1) VAV2 और VAV3 के साथ VAV परिवार का एक सदस्य है। मानव VAV1 जीन गुणसूत्र 19p13.3 पर स्थित है। VAV1 मुख्य रूप से हेमेटोपोएटिक वंशावली में व्यक्त किया जाता है, जिसमें टी कोशिकाएं, बी कोशिकाएं और मैक्रोफेज शामिल हैं। इसकी परिभाषित विशेषता दोहरी कार्यक्षमता है: यह अपनी जीईएफ गतिविधि के माध्यम से Rho-परिवार GTPases जैसे RAC1 को सक्रिय करता है और एक मचान के रूप में भी कार्य करता है जो सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स को इकट्ठा करने में मदद करता है। ये पूरक कार्य VAV1 को प्रतिरक्षा-कोशिका सक्रियण का केंद्रीय समन्वयक बनाते हैं। [3]

VAV1 सिग्नलिंग के 02 तंत्र

VAV1 टी कोशिकाओं और बी कोशिकाओं दोनों के विकास, सक्रियण और कार्यात्मक विनियमन में योगदान देता है। यह दोहरी भूमिका इसे टी- और बी-सेल प्रतिक्रियाओं को एक साथ संशोधित करने के लिए एक संभावित ऑटोइम्यून रोग लक्ष्य बनाती है।

टी-सेल रिसेप्टर सिग्नलिंग

टी-सेल रिसेप्टर (TCR)/CD3 जुड़ाव के बाद, LCK-मध्यस्थता फॉस्फोराइलेशन ZAP70 सक्रियण और LAT और SLP-76 युक्त सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स की असेंबली का समर्थन करता है। VAV1 अपने SH2 और SH3 डोमेन के माध्यम से SLP-76 और अन्य घटकों के साथ इंटरैक्ट करता है। इसकी GEF गतिविधि RAC1 और संबंधित Rho-परिवार GTPases को सक्रिय करती है। समानांतर में, VAV1 के मचान कार्य रिसेप्टर-प्रॉक्सिमल सिग्नलिंग को समन्वयित करने में मदद करते हैं, जिसमें PLCγ1-लिंक्ड कैल्शियम और प्रोटीन काइनेज सी (पीकेसी) मार्ग शामिल हैं। परिणामी नेटवर्क एनएफएटी, एनएफ-κबी और एपी-1 सहित प्रतिलेखन कारकों को सक्रिय करता है, जो टी-सेल प्रसार, विभेदन और साइटोकिन उत्पादन को नियंत्रित करता है। ये एकल रैखिक GEF-RAC1-PLCγ1 मार्ग के बजाय परस्पर जुड़ी हुई शाखाएँ हैं। [4]

बी-सेल रिसेप्टर सिग्नलिंग

बी-सेल रिसेप्टर (बीसीआर) जुड़ाव एलवाईएन और एसवाईके सहित समीपस्थ किनेसेस को सक्रिय करता है और बीएलएनके/एसएलपी-65 जैसे एडेप्टर की भर्ती करता है। VAV1 SLP-65, BTK और GRB2 युक्त सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स में भाग लेता है। RAC1 और संबंधित GTPases का इसका GEF-निर्भर सक्रियण, एडेप्टर कार्यों के साथ, PLCγ2-लिंक्ड कैल्शियम सिग्नलिंग, PKC और माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेसेस (MAPKs) से जुड़े BCR प्रतिक्रियाओं के समन्वय में मदद करता है। एनएफएटी और एनएफ-κबी सहित डाउनस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन कारक, बी-सेल सक्रियण, प्रसार, एंटीबॉडी उत्पादन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रभावित करते हैं। VAV1 और अन्य VAV-परिवार के सदस्यों का योगदान सेल प्रकार और सिग्नलिंग संदर्भ के साथ भिन्न होता है। [5]

साथ में, VAV1 का Rho-फैमिली GTPases का GEF-निर्भर सक्रियण और इसके GEF-स्वतंत्र मचान कार्य टी- और बी-सेल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने वाले संकेतों को एकीकृत और संचारित करते हैं।

 चित्र 1. टी- और बी-सेल रिसेप्टर सिग्नलिंग में वीएवी1। न्यूरथ और बर्ग से [1], चित्र 1. © 2024 लेखक; एल्सेवियर। सीसी बाय-एनसी-एनडी 4.0.

03 VAV1-निर्देशित औषधि विकास में प्रगति

VAV1 लंबे समय से एक चुनौतीपूर्ण दवा लक्ष्य रहा है। इसकी मल्टीडोमेन संरचना जीईएफ गतिविधि को मचान कार्यों के साथ जोड़ती है, इसमें एक स्पष्ट पारंपरिक छोटे-अणु बाइंडिंग पॉकेट का अभाव है, और यह अन्य वीएवी-परिवार के सदस्यों के साथ पर्याप्त समरूपता साझा करता है। एमआरटी-6160 ने प्रोटीन को चुनिंदा रूप से निम्नीकृत करके इन बाधाओं के माध्यम से एक नया मार्ग खोला है।

तालिका 1. मूल लेख के समय VAV1-निर्देशित दवा पाइपलाइन।

मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स द्वारा विकसित, एमआरटी-6160 को प्रथम श्रेणी के चयनात्मक वीएवी1 आणविक गोंद डिग्रेडर के रूप में वर्णित किया गया है। यह टी- और बी-सेल रिसेप्टर्स के डाउनस्ट्रीम पर कार्य करता है और ऑटोइम्यूनिटी में शामिल प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को कम कर सकता है। अक्टूबर 2024 में, मोंटे रोजा ने MRT-6160 सहित VAV1 डिग्रेडर्स के लिए नोवार्टिस के साथ एक विशेष वैश्विक विकास और व्यावसायीकरण लाइसेंस समझौता किया। शर्तों में 150 मिलियन डॉलर का अग्रिम भुगतान और 2.1 बिलियन डॉलर तक संभावित विकास, विनियामक और बिक्री मील के पत्थर शामिल थे, रॉयल्टी और लाभ साझा करने से पहले कुल 2.25 बिलियन डॉलर की संभावित राशि शामिल थी। नोवार्टिस को चरण 2 से विकास के लिए विश्वव्यापी अधिकार और जिम्मेदारी प्राप्त हुई; मोंटे रोज़ा ने चरण 1 के अध्ययन की ज़िम्मेदारी बरकरार रखी। [6]

 चित्र 2. कोलाइटिस के टी-सेल ट्रांसफर मॉडल में एमआरटी-6160: कोलन हिस्टोलॉजी और साइटोकाइन रीडआउट्स। मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स कॉर्पोरेट प्रस्तुति [8]; आपूर्ति की गई छवि का श्रेय 'शिन याओ ली रेन बी जी' को दिया गया। © मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स।

प्रीक्लिनिकल अध्ययनों ने कोलाइटिस के टी-सेल ट्रांसफर मॉडल और कोलेजन-प्रेरित गठिया (सीआईए) मॉडल में रोग गतिविधि में महत्वपूर्ण कमी की सूचना दी। मौखिक एमआरटी-6160 ने नशीली दवाओं के संपर्क के संबंध में वीएवी1 को तेजी से नष्ट कर दिया, जबकि सेलुलर अध्ययनों ने प्रतिरक्षा-सेल सक्रियण और प्रभावकारी कार्यों पर एकाग्रता-निर्भर प्रभाव दिखाया। [2,9] ये परिणाम रुमेटीइड गठिया, मल्टीपल स्केलेरोसिस, सूजन आंत्र रोग और सोरायसिस सहित ऑटोइम्यून और सूजन संबंधी बीमारियों में पर्याप्त चिकित्सीय क्षमता का समर्थन करते हैं। आगे के विकास और नैदानिक ​​सत्यापन के साथ, यह दृष्टिकोण रोगियों के लिए नए उपचार विकल्प प्रदान कर सकता है; मूल लेख के समय इन मानव रोगों में प्रभावकारिता स्थापित नहीं की गई थी।

 चित्र 3. डीबीए/1 चूहों में सीआईए मॉडल में एमआरटी-6160: क्लिनिकल स्कोर, संयुक्त ऊतक विज्ञान और हिस्टोपैथोलॉजी स्कोर। कार्टराईट एट अल से जुड़े मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स एसीआर 2023 पोस्टर से। [2]. © मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स।

04 संभावित संकेत और प्रासंगिक प्रीक्लिनिकल मॉडल

वीएवी1-निर्देशित रणनीतियों की टी- और/या बी-सेल-मध्यस्थ ऑटोइम्यून और सूजन संबंधी बीमारियों में व्यापक प्रयोज्यता हो सकती है, जो संभावित रूप से चित्र 4 में दिखाई गई कई स्थितियों तक विस्तारित हो सकती है। यह सबूत के बजाय संकेतों में एक चिकित्सीय परिकल्पना है कि वीएवी1 गिरावट हर स्थिति में चिकित्सकीय रूप से प्रभावी है।

ऑटोइम्यून बीमारियाँ। उदाहरणों में रुमेटीइड गठिया (आरए), सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई), अल्सरेटिव कोलाइटिस (यूसी), और क्रोहन रोग (सीडी) शामिल हैं।

जीर्ण सूजन संबंधी रोग. उदाहरणों में सोरायसिस, एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस और जुवेनाइल इडियोपैथिक गठिया शामिल हैं।

 चित्र 4. VAV1-निर्देशित उपचारों के लिए संभावित संकेत परिदृश्य। न्यूरथ और बर्ग से [1], चित्र 3; दवा-श्रेणी अनुमोदन और जांच प्रतीक उस 2024 प्रकाशन को दर्शाते हैं। प्रश्न चिह्न प्रस्तावित VAV1 क्षमता को दर्शाते हैं। © 2024 लेखक; एल्सेवियर। सीसी बाय-एनसी-एनडी 4.0.

HKeyBio कई प्रजातियों, उपभेदों, तंत्रों और रोग उपप्रकारों में मॉडल विकसित करता है। इसके पोर्टफोलियो में ऊपर चर्चा की गई बीमारियों से संबंधित मॉडल शामिल हैं, जो प्रीक्लिनिकल शोधकर्ताओं को लक्ष्य जीव विज्ञान और नैदानिक ​​​​अनुवाद के साथ संरेखित उपकरणों का व्यापक विकल्प प्रदान करते हैं। उपलब्ध पशु मॉडल में निम्नलिखित शामिल हैं:

तालिका 2. HKeyBio द्वारा प्रस्तुत प्रासंगिक ऑटोइम्यून रोग मॉडल।

संक्षिप्ताक्षर: IMQ, imiquimod; आईएल, इंटरल्यूकिन; एनएचपी, अमानवीय रहनुमा; डीएसएस, डेक्सट्रान सल्फेट सोडियम; टीएनबीएस, 2,4,6-ट्रिनिट्रोबेंजेनसल्फोनिक एसिड; टीएलआर7, टोल-लाइक रिसेप्टर 7; एसीएचआर, एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर। ये प्रतिनिधि रोग मॉडल हैं; उम्मीदवार-विशिष्ट लक्ष्य सहभागिता और उपयुक्तता के लिए पुष्टि की आवश्यकता होती है।

प्रतिनिधि मॉडल डेटा

सोरायसिस (पीएसओ)

सोरायसिस एक त्वचा रोग है जो खुजली, पपड़ीदार प्लाक के साथ दाने का कारण बनता है, जो आमतौर पर घुटनों, कोहनी, धड़ और खोपड़ी को प्रभावित करता है। प्लाक सोरायसिस में, त्वरित त्वचा-कोशिका कारोबार सूखी, पपड़ीदार प्लाक उत्पन्न करता है।

 चित्र 5. सिनोमोलगस मकाक में आईएमक्यू-प्रेरित सोरायसिस मॉडल। HKeyBio उदाहरण डेटा: त्वचा की उपस्थिति, PASI स्कोर, हिस्टोपैथोलॉजी, और त्वचा IL-17/IL-36 माप।

सिस्टमिक ल्यूपस एरीथेमेटोसस (एसएलई)

एसएलई एक जटिल, विषम बीमारी है जो ऑटोएंटीबॉडी उत्पादन और प्रतिरक्षा-जटिल जमाव की विशेषता है, इसके बाद लक्ष्य-ऊतक क्षति होती है। यह वह स्थिति है जिसे अधिकांश लोग 'ल्यूपस' कहते हैं। सामान्य लक्षणों में त्वचा पर लाल चकत्ते, जोड़ों में दर्द या सूजन (गठिया), पैरों और आंखों के आसपास सूजन, अक्सर किडनी की खराबी के कारण, अत्यधिक थकान और निम्न-श्रेणी का बुखार शामिल हैं।

 चित्र 6. सिनोमोलगस मकाक में टीएलआर7 एगोनिस्ट-प्रेरित एसएलई-जैसा मॉडल। HKeyBio उदाहरण डेटा: एंटी-डीएसडीएनए एंटीबॉडी, त्वचा IFN-α, मूत्र प्रोटीन, और हिस्टोपैथोलॉजी।

 चित्र 7. C57BL/6 चूहों में TLR7 एगोनिस्ट-प्रेरित SLE जैसा मॉडल। HKeyBio उदाहरण डेटा: शरीर का वजन, प्लीहा वजन, सीरम एंटीबॉडी, प्लीनिक प्रतिरक्षा-कोशिका आबादी, और किडनी हिस्टोपैथोलॉजी।

सूजन आंत्र रोग (आईबीडी)

आईबीडी में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट की दीर्घकालिक सूजन की विशेषता वाली बीमारियों का एक जटिल समूह शामिल है। इसके दो मुख्य रूप हैं अल्सरेटिव कोलाइटिस और क्रोहन रोग।

 चित्र 8. गैरमानव प्राइमेट्स में डीएसएस-प्रेरित कोलाइटिस मॉडल। HKeyBio उदाहरण डेटा: रोग गतिविधि सूचकांक (डीएआई), एंडोस्कोपिक सूचकांक, कोलन एनाटॉमी, और हिस्टोपैथोलॉजी स्कोर।

 चित्र 9. C57BL/6 चूहों में DSS-प्रेरित क्रोनिक कोलाइटिस मॉडल। HKeyBio उदाहरण डेटा: शरीर का वजन, कोलन की लंबाई और वजन, डीएआई, कोलन वजन-से-लंबाई अनुपात, और हिस्टोपैथोलॉजी स्कोर।

रूमेटोइड गठिया (आरए)

आरए एक ऑटोइम्यून बीमारी है। कोलेजन-प्रेरित गठिया एक प्रयोगात्मक ऑटोइम्यून मॉडल है जो चूहों और चूहों सहित अतिसंवेदनशील कृंतकों और गैर-मानव प्राइमेट्स में आर्टिकुलर उपास्थि के एक प्रमुख घटक, टाइप II कोलेजन के साथ टीकाकरण से प्रेरित है। टीकाकरण के बाद, जानवरों में ऑटोइम्यून पॉलीआर्थराइटिस विकसित हो जाता है जो मानव आरए के साथ कई नैदानिक ​​और हिस्टोलॉजिकल विशेषताएं साझा करता है।

 चित्र 10. सिनोमोलगस मकाक में कोलेजन-प्रेरित गठिया मॉडल। HKeyBio उदाहरण डेटा: शरीर का वजन, क्लिनिकल स्कोर, सीरम एएलपी/सीआरपी, और एंटी-कोलेजन आईजीजी।

 चित्र 11. डीबीए/1 चूहों में सीआईए मॉडल। HKeyBio उदाहरण डेटा: शरीर का वजन, क्लिनिकल स्कोर, सीरम सीआरपी, संयुक्त IL-6, और संयुक्त ऊतक विज्ञान।

HKeyBio विशिष्ट अनुसंधान आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए अनुकूलित मॉडल भी प्रदान करता है। हम ऑटोइम्यून दवा विकास का समर्थन करने के अवसरों का स्वागत करते हैं और शोधकर्ताओं को उनकी परियोजनाओं पर चर्चा करने के लिए हमसे संपर्क करने के लिए आमंत्रित करते हैं।

संदर्भ

[1] न्यूरथ एमएफ, बर्ग एलजे। VAV1 ऑटोइम्यून और पुरानी सूजन संबंधी बीमारियों में एक अनुमानित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में। रुझान इम्यूनोल। 2024;45(8):580-596। स्रोत

[2] कार्टराईट ए, एट अल। एक VAV1-निर्देशित आणविक गोंद डिग्रेडर, MRT-6160, कोलेजन-प्रेरित गठिया ऑटोइम्यून रोग मॉडल में संयुक्त सूजन को कम करता है। गठिया रुमेटोल. 2023;75(सप्ल 9)। सम्मेलन सार और संबद्ध एसीआर 2023 पोस्टर। स्रोत

[3] मानव प्रोटीन एटलस। VAV1 जीन जानकारी. क्रोमोसोम 19, साइटोबैंड पी13.3; एन्सेम्बल जीन ENSG00000141968; एनसीबीआई जीन 7409। स्रोत

[4] सेवेलिव ए, वेन्स एल, केसिओंडा ओ, एट अल। टी कोशिका विकास और सक्रियण में Vav1 की न्यूक्लियोटाइड विनिमय गतिविधि का कार्य। विज्ञान संकेत. 2009;2:आरए83. स्रोत

[5] लोबर जे, हिट्ज़िंग सी, मुंचहाल्फेन एम, एंगेल्स एन। वाव परिवार के प्रोटीन अलग-अलग बीसीआर सिग्नलिंग मार्गों के लिए असमान शाखा बिंदु बनाते हैं। यूर जे इम्यूनोल. 2020;50:1912-1928। स्रोत

[6] मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स। टी- और बी-सेल-मॉड्यूलेटिंग वीएवी1-निर्देशित आणविक गोंद डिग्रेडर्स को आगे बढ़ाने के लिए नोवार्टिस के साथ वैश्विक लाइसेंस समझौता। 28 अक्टूबर 2024. स्रोत

[7] मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स। पहली तिमाही 2025 के वित्तीय परिणाम और व्यावसायिक अपडेट। 8 मई 2025. स्रोत

[8] मोंटे रोजा थेरेप्यूटिक्स। अमेरिकी प्रतिभूति और विनिमय आयोग के साथ कॉर्पोरेट प्रस्तुति दायर की गई, जनवरी 2025; स्लाइड 41 में चित्र 2 के अनुरूप कोलाइटिस हिस्टोलॉजी और साइटोकिन पैनल शामिल हैं। स्रोत

[9] कार्टराईट ए, एट अल। पी164: एमआरटी-6160, एक वीएवी1-निर्देशित आणविक गोंद डिग्रेडर, कोलाइटिस के टी-सेल ट्रांसफर मॉडल में रोग की प्रगति और सूजन को रोकता है। जे क्रोन्स कोलाइटिस. 2024;18(सप्ल 1):i464। सम्मेलन सार. स्रोत

HKeyBio के बारे में

HKeyBio, ऑटोइम्यून रोग मॉडल विशेषज्ञ, एक प्रीक्लिनिकल अनुबंध अनुसंधान संगठन (सीआरओ) है जो ऑटोइम्यून रोग के लिए विवो प्रभावकारिता सेवाओं पर केंद्रित है। इसकी मुख्य तकनीकी टीम के पास ऑटोइम्यून दवा विकास में 20 वर्षों से अधिक का अनुभव है। कंपनी सूज़ौ औद्योगिक पार्क में आणविक, सेलुलर, पैथोलॉजी, छोटे-जानवर और विश्लेषणात्मक परीक्षण सुविधाओं का संचालन करती है, साथ ही गुआंग्शी और सूज़ौ में गैर-मानवीय प्राइमेट अनुसंधान स्थलों का संचालन करती है। इसमें लगभग 60 कर्मचारी हैं, जिनमें प्रोजेक्ट लीडर के पास मास्टर या डॉक्टरेट की डिग्री है। टीम के पास 300 से अधिक जांचात्मक नई दवा (आईएनडी) अनुप्रयोगों का समर्थन करने का अनुभव है और ऑटोइम्यून दवा विकास और नियामक सबमिशन के दौरान जटिल चुनौतियों का समाधान करने में माहिर है।

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