Komentar industrije HKeyBio

VAV1: preboj pri ciljanju na zahteven protein za avtoimunske bolezni

Serija avtoimunskih tarč in modelov | Številka 32

Prvotno objavljeno v kitajščini 10. julija 2025. Ta komentar odraža informacije, ki so bile na voljo 10. julija 2025.

VAV1 združuje signalizacijo imunskega receptorja prek aktivnosti, ki je odvisna od faktorja izmenjave gvanin nukleotida (GEF), in funkcij odra, neodvisnih od GEF. Ciljna degradacija ponuja potencialni način za modulacijo tega signalnega vozlišča, ki ga je težko drogirati. Ta članek obravnava njegovo biologijo, zgodnji razvoj MRT-6160 in ustrezne predklinične modele bolezni.

Bralni vodnik

01 Pregled cilja VAV1

02 Mehanizmi signalizacije VAV1

03 Napredek pri razvoju zdravil, usmerjenih proti VAV1

04 Potencialne indikacije in ustrezni predklinični modeli

01 Pregled cilja VAV1

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) je poleg VAV2 in VAV3 član družine VAV. Človeški gen VAV1 se nahaja na kromosomu 19p13.3. VAV1 se izraža pretežno v hematopoetskih linijah, vključno s celicami T, celicami B in makrofagi. Njegova značilnost, ki določa, je dvojna funkcionalnost: aktivira GTPaze družine Rho, kot je RAC1, prek svoje dejavnosti GEF in deluje tudi kot ogrodje, ki pomaga sestavljati signalne komplekse. Zaradi teh komplementarnih funkcij je VAV1 osrednji koordinator aktivacije imunskih celic. [3]

02 Mehanizmi signalizacije VAV1

VAV1 prispeva k razvoju, aktivaciji in funkcionalni regulaciji celic T in B celic. Zaradi te dvojne vloge je možna tarča avtoimunske bolezni za skupno modulacijo T- in B-celičnih odzivov.

Signalizacija T-celičnega receptorja

Po vključitvi T-celičnega receptorja (TCR)/CD3 fosforilacija, posredovana z LCK, podpira aktivacijo ZAP70 in sestavljanje signalnih kompleksov, ki vsebujejo LAT in SLP-76. VAV1 sodeluje s SLP-76 in drugimi komponentami prek svojih domen SH2 in SH3. Njegova aktivnost GEF aktivira RAC1 in sorodne GTP-aze Rho-družine. Vzporedno s tem funkcije odra VAV1 pomagajo pri usklajevanju proksimalne signalizacije receptorjev, vključno s kalcijevimi potmi, povezanimi s PLCγ1, in protein kinazo C (PKC). Nastala mreža aktivira transkripcijske faktorje, vključno z NFAT, NF-κB in AP-1, ki uravnavajo proliferacijo T-celic, diferenciacijo in proizvodnjo citokinov. To so medsebojno povezane veje in ne ena sama linearna pot GEF–RAC1–PLCγ1. [4]

Signalizacija receptorjev B-celic

Vključevanje B-celičnega receptorja (BCR) aktivira proksimalne kinaze, vključno z LYN in SYK, in rekrutira adapterje, kot je BLNK/SLP-65. VAV1 sodeluje pri signalnih kompleksih, ki vsebujejo SLP-65, BTK in GRB2. Njegova od GEF odvisna aktivacija RAC1 in sorodnih GTPaz skupaj s funkcijami adapterja pomaga pri usklajevanju odzivov BCR, ki vključujejo PLCγ2-vezano signalizacijo kalcija, PKC in mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK). Nadaljnji transkripcijski faktorji, vključno z NFAT in NF-κB, vplivajo na aktivacijo B-celic, proliferacijo, proizvodnjo protiteles in imunske odzive. Prispevki VAV1 in drugih članov družine VAV se razlikujejo glede na vrsto celice in kontekst signalizacije. [5]

Skupaj GEF-odvisna aktivacija Rho-družine GTPases VAV1 in njegove od GEF-neodvisne funkcije odra integrirajo in prenašajo signale, ki uravnavajo T- in B-celične imunske odzive.

 Slika 1. VAV1 v signalizaciji receptorjev T- in B-celic. Od Neurath in Berg [1], Slika 1. © 2024 Avtorji; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Napredek pri razvoju zdravil, usmerjenih proti VAV1

VAV1 je že dolgo zahtevna tarča drog. Njegova večdomenska struktura združuje aktivnost GEF s funkcijami odra, nima očitnega običajnega vezavnega žepa z majhnimi molekulami in ima znatno homologijo z drugimi člani družine VAV. MRT-6160 je odprl novo pot skozi te ovire s selektivno razgradnjo proteina.

Tabela 1. VAV1 usmerjen cevovod zdravil v času izvirnega članka.

MRT-6160, ki ga je razvila družba Monte Rosa Therapeutics, je opisan kot prvi v razredu selektivni razgrajevalec molekularnega lepila VAV1. Deluje nižje od receptorjev T- in B-celic in lahko zmanjša provnetne citokine, ki sodelujejo pri avtoimunosti. Oktobra 2024 je Monte Rosa z Novartisom sklenila ekskluzivno globalno licenčno pogodbo za razvoj in komercializacijo za degradatorje VAV1, vključno z MRT-6160. Pogoji so vključevali 150 milijonov dolarjev vnaprejšnjega plačila in do 2,1 milijarde dolarjev v potencialnih razvojnih, regulativnih in prodajnih mejnikih, potencialno skupno 2,25 milijarde dolarjev pred licenčninami in delitvijo dobička. Novartis je pridobil svetovne pravice in odgovornost za razvoj od 2. faze dalje; Monte Rosa je ohranila odgovornost za študijo 1. faze. [6]

 Slika 2. MRT-6160 v T-celičnem prenosnem modelu kolitisa: histologija debelega črevesa in odčitki citokinov. Predstavitev podjetja Monte Rosa Therapeutics [8]; priložena slika je bila pripisana 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Predklinične študije so poročale o znatnem zmanjšanju aktivnosti bolezni pri modelu kolitisa s prenosom celic T in modelu artritisa, povzročenega s kolagenom (CIA). Peroralni MRT-6160 je hitro razgradil VAV1 in vivo glede na izpostavljenost zdravilu, medtem ko so celične študije pokazale od koncentracije odvisne učinke na aktivacijo imunskih celic in efektorske funkcije. [2,9] Ti rezultati podpirajo znaten terapevtski potencial pri avtoimunskih in vnetnih boleznih, vključno z revmatoidnim artritisom, multiplo sklerozo, vnetno črevesno boleznijo in psoriazo. Z nadaljnjim razvojem in klinično validacijo bi ta pristop lahko zagotovil nove možnosti zdravljenja za bolnike; učinkovitost pri teh človeških boleznih v času izvirnega članka ni bila ugotovljena.

 Slika 3. MRT-6160 v modelu CIA pri miših DBA/1: klinični rezultati, histologija sklepov in histopatološki rezultati. S plakata Monte Rosa Therapeutics ACR 2023, povezanega s Cartwrightom et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potencialne indikacije in ustrezni predklinični modeli

Strategije, usmerjene v VAV1, imajo lahko široko uporabnost pri avtoimunskih in vnetnih boleznih, ki jih posredujejo T- in/ali B-celice, kar se lahko razširi na številna stanja, prikazana na sliki 4. To je terapevtska hipoteza za vse indikacije in ne dokaz, da je razgradnja VAV1 klinično učinkovita v vsakem stanju.

Avtoimunske bolezni. Primeri vključujejo revmatoidni artritis (RA), sistemski eritematozni lupus (SLE), ulcerozni kolitis (UC) in Crohnovo bolezen (CD).

Kronične vnetne bolezni. Primeri vključujejo psoriazo, ankilozirajoči spondilitis in juvenilni idiopatski artritis.

 Slika 4. Potencialna indikacija za terapije, usmerjene v VAV1. Od Neurath in Berg [1], slika 3; simboli za odobritev razreda zdravil in preiskave odražajo to objavo iz leta 2024. Vprašaji označujejo predlagani potencial VAV1. © 2024 Avtorji; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio razvija modele za več vrst, sevov, mehanizmov in podtipov bolezni. Njegov portfelj vključuje modele, pomembne za zgoraj obravnavane bolezni, ki predkliničnim raziskovalcem ponuja široko izbiro orodij, usklajenih s ciljno biologijo in kliničnim prevodom. Razpoložljivi živalski modeli vključujejo naslednje:

Tabela 2. Ustrezni modeli avtoimunskih bolezni, ki jih ponuja HKeyBio.

Okrajšave: IMQ, imikvimod; IL, interlevkin; NHP, nečloveški primat; DSS, natrijev dekstran sulfat; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzensulfonska kislina; TLR7, Tollu podoben receptor 7; AChR, acetilholinski receptor. To so reprezentativni modeli bolezni; ciljna angažiranost in primernost za posameznega kandidata zahtevata potrditev.

Reprezentativni podatki modela

Luskavica (Pso)

Psoriaza je kožna bolezen, ki povzroča izpuščaj s srbečimi, luskastimi plaki, ki običajno prizadenejo kolena, komolce, trup in lasišče. Pri psoriazi s plaki pospešeno obnavljanje kožnih celic povzroči suhe, luskaste plake.

 Slika 5. Model psoriaze, povzročene z IMQ, pri makakih Cynomolgus. Primeri podatkov HKeyBio: videz kože, ocena PASI, histopatologija in kožne meritve IL-17/IL-36.

Sistemski eritematozni lupus (SLE)

SLE je kompleksna, heterogena bolezen, za katero je značilna proizvodnja avtoprotiteles in odlaganje imunskega kompleksa, čemur sledi poškodba ciljnega tkiva. To je stanje, ki ga večina ljudi imenuje 'lupus'. Pogosti simptomi vključujejo kožni izpuščaj, bolečine v sklepih ali otekanje (artritis), otekanje stopal in okoli oči, pogosto zaradi prizadetosti ledvic, izjemno utrujenost in nizko telesno temperaturo.

 Slika 6. Z agonistom TLR7 induciran SLE podoben model pri makakih Cynomolgus. Primeri podatkov HKeyBio: protitelesa proti dsDNA, kožni IFN-α, beljakovine v urinu in histopatologija.

 Slika 7. Z agonistom TLR7 induciran SLE podoben model pri miših C57BL/6. Primeri podatkov HKeyBio: telesna teža, teža vranice, serumska protitelesa, populacije imunskih celic vranice in histopatologija ledvic.

Vnetna črevesna bolezen (KVČB)

KVČB zajema kompleksno skupino bolezni, za katero je značilno dolgotrajno vnetje prebavil. Njegovi glavni obliki sta ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen.

 Slika 8. Model kolitisa, ki ga povzroči DSS, pri primatih razen človeka. Primeri podatkov HKeyBio: indeks aktivnosti bolezni (DAI), endoskopski indeks, anatomija debelega črevesa in histopatološki rezultati.

 Slika 9. Model kroničnega kolitisa, ki ga povzroči DSS, pri miših C57BL/6. Primeri podatkov HKeyBio: telesna teža, dolžina in teža debelega črevesa, DAI, razmerje med težo in dolžino debelega črevesa in histopatološki rezultat.

Revmatoidni artritis (RA)

RA je avtoimunska bolezen. S kolagenom povzročen artritis je eksperimentalni avtoimunski model, ki ga povzroči imunizacija s kolagenom tipa II, glavno sestavino sklepnega hrustanca, pri dovzetnih glodavcih, vključno s podganami in mišmi, ter pri primatih razen človeka. Po imunizaciji živali razvijejo avtoimunski poliartritis, ki ima številne klinične in histološke značilnosti kot človeški RA.

 Slika 10. Model s kolagenom povzročenega artritisa pri makakih Cynomolgus. Podatki primera HKeyBio: telesna teža, klinični rezultat, serumski ALP/CRP in anti-kolagenski IgG.

 Slika 11. Model CIA pri miših DBA/1. Primeri podatkov HKeyBio: telesna teža, klinični rezultat, serumski CRP, IL-6 sklepov in histologija sklepov.

HKeyBio ponuja tudi prilagojene modele za izpolnjevanje posebnih raziskovalnih potreb. Pozdravljamo priložnosti za podporo razvoju avtoimunskih zdravil in vabimo raziskovalce, da nas kontaktirajo in razpravljamo o njihovih projektih.

Reference

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 kot domnevna terapevtska tarča pri avtoimunskih in kroničnih vnetnih boleznih. Trendi Immunol. 2024; 45 (8): 580–596. Vir

[2] Cartwright A, et al. Molekularni razgrajevalec lepila, usmerjen v VAV1, MRT-6160, zmanjša vnetje sklepov v modelu avtoimunske bolezni artritisa, ki ga povzroča kolagen. Revmatološki artritis. 2023; 75 (dodatek 9). Povzetek konference in povezan plakat ACR 2023. Vir

[3] Atlas človeških beljakovin. Informacije o genu VAV1. Kromosom 19, citotrak p13.3; Ensembl gen ENSG00000141968; NCBI Gen 7409. Vir

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funkcija aktivnosti izmenjave nukleotidov Vav1 pri razvoju in aktivaciji celic T. Sci Signal. 2009;2:ra83. Vir

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Proteini družine Vav tvorijo različne razvejne točke za različne signalne poti BCR. Eur J Immunol. 2020; 50: 1912–1928. Vir

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globalna licenčna pogodba z Novartisom za napredek razgradnikov molekularnega lepila, ki modulirajo T- in B-celice VAV1. 28. oktober 2024. Vir

[7] Monte Rosa Therapeutics. Finančni rezultati in poslovne posodobitve za prvo četrtletje 2025. 8. maj 2025. Vir

[8] Monte Rosa Therapeutics. Predstavitev podjetja, vložena pri Komisiji za vrednostne papirje in borzo ZDA, januar 2025; prosojnica 41 vsebuje histologijo kolitisa in plošče citokinov, ki ustrezajo sliki 2. Vir

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, z VAV1 usmerjen molekularni razgrajevalec lepila, zavira napredovanje bolezni in vnetje v modelu kolitisa s prenosom celic T. J Crohnov kolitis. 2024;18(dodatek 1):i464. Konferenčni povzetek. Vir

O HKeyBio

HKeyBio, specialist za modele avtoimunskih bolezni, je predklinična pogodbena raziskovalna organizacija (CRO), ki se osredotoča na storitve in vivo učinkovitosti pri avtoimunskih boleznih. Njegova glavna tehnična ekipa ima več kot 20 let izkušenj pri razvoju avtoimunskih zdravil. Podjetje upravlja objekte za molekularno, celično testiranje, patološko testiranje, testiranje na malih živalih in analitično testiranje v industrijskem parku Suzhou, skupaj z raziskovalnimi lokacijami za nečloveške primate v Guangxi in Suzhouju. Ima skoraj 60 zaposlenih, vodje projektov pa so magistri ali doktorji znanosti. Ekipa ima izkušnje s podporo več kot 300 aplikacijam za nova zdravila (IND) in je specializirana za reševanje zapletenih izzivov med razvojem avtoimunskih zdravil in regulativno predložitvijo.

·  20+ NHP modelov avtoimunskih bolezni

·  Več kot 200 živalskih modelov avtoimunskih bolezni

·  Izkušnje s podporo več kot 300 aplikacijam IND pri avtoimunskih boleznih

Zavrnitev odgovornosti. Ta članek je na voljo kot referenca in ne predstavlja naložbenega nasveta. Vlagatelji, ki ukrepajo na njem, to storijo na lastno odgovornost. Založnik ne zavzema nobenega stališča do predstavljenih izjav in sodb ter ne daje nobenega izrecnega ali implicitnega jamstva glede točnosti, zanesljivosti ali popolnosti vsebine. Bralci naj ga uporabljajo kot referenco in prevzamejo odgovornost za svoje odločitve. Članki se delijo v informativne namene. Če katera koli vsebina krši vaše pravice, se obrnite na nas in odstranili jo bomo.