HKeyBio-alan kommentti

VAV1: läpimurto haastavan autoimmuunisairauden proteiinin kohdistamisessa

Autoimmune Targets & Models -sarja | Numero 32

Julkaistu alun perin kiinaksi 10. heinäkuuta 2025. Tämä kommentti heijastaa 10. heinäkuuta 2025 saatavilla olevia tietoja.

VAV1 integroi immuunireseptorisignaloinnin sekä guaniininukleotidinvaihtotekijästä (GEF) riippuvaisen aktiivisuuden että GEF-riippumattomien rakennustelinetoimintojen kautta. Kohdennettu huonontuminen tarjoaa potentiaalisen tavan moduloida tätä vaikeasti lääkkeellistä signalointisolmua. Tässä artikkelissa tarkastellaan sen biologiaa, MRT-6160:n varhaista kehitystä ja asiaankuuluvia prekliinisiä sairausmalleja.

Lukuopas

01 VAV1-tavoitteen yleiskatsaus

02 VAV1-signaloinnin mekanismit

03 Edistystä VAV1-ohjatussa lääkekehityksessä

04 Mahdolliset käyttöaiheet ja asiaankuuluvat prekliiniset mallit

01 VAV1 Tavoitteen yleiskatsaus

VAV1 (Vav guanine Nucleotide Exchange factor 1) on VAV-perheen jäsen VAV2:n ja VAV3:n rinnalla. Ihmisen VAV1-geeni sijaitsee kromosomissa 19p13.3. VAV1 ekspressoituu pääasiassa hematopoieettisissa linjoissa, mukaan lukien T-solut, B-solut ja makrofagit. Sen määrittävä ominaisuus on kaksoistoiminto: se aktivoi Rho-perheen GTPaasit, kuten RAC1, GEF-aktiivisuuden kautta ja toimii myös rakennustelineenä, joka auttaa kokoamaan signalointikomplekseja. Nämä täydentävät toiminnot tekevät VAV1:stä immuunisoluaktivaation keskeisen koordinaattorin. [3]

02 VAV1-signaloinnin mekanismit

VAV1 osallistuu sekä T-solujen että B-solujen kehitykseen, aktivaatioon ja toiminnalliseen säätelyyn. Tämä kaksoisrooli tekee siitä mahdollisen autoimmuunisairauskohteen T- ja B-soluvasteiden yhdessä moduloimiseksi.

T-solureseptorisignalointi

T-solureseptorin (TCR)/CD3:n sitoutumisen jälkeen LCK-välitteinen fosforylaatio tukee ZAP70-aktivaatiota ja LAT:ta ja SLP-76:ta sisältävien signalointikompleksien kokoamista. VAV1 on vuorovaikutuksessa SLP-76:n ja muiden komponenttien kanssa SH2- ja SH3-domeenien kautta. Sen GEF-aktiivisuus aktivoi RAC1:n ja siihen liittyvät Rho-perheen GTPaasit. Samanaikaisesti VAV1:n rakennustelinetoiminnot auttavat koordinoimaan reseptori-proksimaalista signalointia, mukaan lukien PLCγ1-kytketty kalsium- ja proteiinikinaasi C (PKC) -reitit. Tuloksena oleva verkko aktivoi transkriptiotekijöitä, mukaan lukien NFAT, NF-KB ja AP-1, sääteleen T-solujen lisääntymistä, erilaistumista ja sytokiinien tuotantoa. Nämä ovat toisiinsa liittyviä haaroja yhden lineaarisen GEF-RAC1-PLCγ1-reitin sijaan. [4]

B-solureseptorisignalointi

B-solureseptorin (BCR) sitoutuminen aktivoi proksimaalisia kinaaseja, mukaan lukien LYN ja SYK, ja värvää sovittimia, kuten BLNK/SLP-65:tä. VAV1 osallistuu SLP-65:tä, BTK:ta ja GRB2:ta sisältäviin signalointikomplekseihin. Sen GEF-riippuvainen RAC1:n ja siihen liittyvien GTPaasien aktivointi yhdessä sovitintoimintojen kanssa auttaa koordinoimaan BCR-vasteita, joihin liittyy PLCy2-kytketty kalsiumsignalointi, PKC ja mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasit (MAPK). Alavirran transkriptiotekijät, mukaan lukien NFAT ja NF-KB, vaikuttavat B-solujen aktivaatioon, proliferaatioon, vasta-ainetuotantoon ja immuunivasteisiin. VAV1:n ja muiden VAV-perheen jäsenten panokset vaihtelevat solutyypin ja signalointikontekstin mukaan. [5]

Yhdessä VAV1:n GEF-riippuvainen Rho-perheen GTPaasien aktivointi ja sen GEF-riippumattomat rakennustelinetoiminnot integroivat ja lähettävät signaaleja, jotka säätelevät T- ja B-solujen immuunivasteita.

 Kuva 1. VAV1 T- ja B-solureseptorin signaloinnissa. Neurathista ja Bergistä [1], kuva 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Edistystä VAV1-ohjatussa lääkekehityksessä

VAV1 on pitkään ollut haastava lääkekohde. Sen multidomain-rakenne yhdistää GEF-aktiivisuuden rakennustelinetoimintoihin, siitä puuttuu ilmeinen tavanomainen pienimolekyylinen sitova tasku, ja sillä on merkittävä homologia muiden VAV-perheen jäsenten kanssa. MRT-6160 on avannut uuden reitin näiden esteiden läpi hajottamalla proteiinia selektiivisesti.

Taulukko 1. VAV1-ohjattu lääkeputki alkuperäisen artikkelin ajankohtana.

Monte Rosa Therapeuticsin kehittämä MRT-6160 on kuvattu luokkansa ensimmäiseksi selektiiviseksi VAV1-molekyyliliiman hajottajaksi. Se toimii alavirtaan T- ja B-solureseptoreista ja voi vähentää autoimmuniteettiin osallistuvia tulehdusta edistäviä sytokiinejä. Lokakuussa 2024 Monte Rosa solmi yksinoikeudella maailmanlaajuisen kehitys- ja kaupallistamislisenssisopimuksen Novartisin kanssa VAV1-hajoajille, mukaan lukien MRT-6160. Ehdot käsittivät 150 miljoonan dollarin ennakkomaksun ja jopa 2,1 miljardia dollaria mahdollisia kehitys-, sääntely- ja myyntitavoitteita, yhteensä 2,25 miljardia dollaria ennen rojalteja ja voitonjakoa. Novartis sai maailmanlaajuiset oikeudet ja vastuun kehitystyöstä vaiheesta 2 eteenpäin; Monte Rosa säilytti vastuun vaiheen 1 tutkimuksesta. [6]

 Kuva 2. MRT-6160 paksusuolentulehduksen T-solusiirtomallissa: paksusuolen histologia ja sytokiinilukemat. Monte Rosa Therapeuticsin yritysesittely [8]; toimitettu kuva hyvitettiin 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Prekliiniset tutkimukset raportoivat sairauden aktiivisuuden merkittävästä vähenemisestä paksusuolentulehduksen T-solusiirtomallissa ja kollageenin aiheuttamassa niveltulehduksessa (CIA). Suun kautta otettava MRT-6160 hajotti VAV1:n nopeasti in vivo suhteessa lääkealtistukseen, kun taas solututkimukset osoittivat pitoisuudesta riippuvaisia ​​vaikutuksia immuunisolujen aktivaatioon ja efektoritoimintoihin. [2,9] Nämä tulokset tukevat huomattavaa terapeuttista potentiaalia autoimmuuni- ja tulehdussairauksissa, mukaan lukien nivelreuma, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus ja psoriasis. Jatkokehityksen ja kliinisen validoinnin myötä tämä lähestymistapa voisi tarjota uusia hoitovaihtoehtoja potilaille; tehoa näissä ihmisten sairauksissa ei ollut osoitettu alkuperäisen artikkelin julkaisuhetkellä.

 Kuva 3. MRT-6160 CIA-mallissa DBA/1-hiirillä: kliiniset pisteet, nivelten histologia ja histopatologiset pisteet. Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 -julisteesta, joka liittyy Cartwrightin et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Mahdolliset indikaatiot ja asiaankuuluvat prekliiniset mallit

VAV1-ohjatuilla strategioilla voi olla laaja käyttökelpoisuus T- ja/tai B-soluvälitteisissä autoimmuuni- ja tulehdussairauksissa, ja ne voivat ulottua moniin kuvassa 4 esitettyihin tiloihin. Tämä on terapeuttinen hypoteesi eri käyttöaiheissa, eikä todisteita siitä, että VAV1:n hajoaminen on kliinisesti tehokasta kaikissa tiloissa.

Autoimmuunisairaudet. Esimerkkejä ovat nivelreuma (RA), systeeminen lupus erythematosus (SLE), haavainen paksusuolitulehdus (UC) ja Crohnin tauti (CD).

Krooniset tulehdussairaudet. Esimerkkejä ovat psoriaasi, selkärankareuma ja juveniili idiopaattinen niveltulehdus.

 Kuva 4. VAV1-ohjattujen hoitojen mahdollinen indikaatiomaisema. Neurathista ja Bergistä [1], kuva 3; lääkeluokan hyväksyntä- ja tutkimussymbolit kuvastavat vuoden 2024 julkaisua. Kysymysmerkit osoittavat ehdotettua VAV1-potentiaalia. © 2024 Tekijät; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio kehittää malleja useille lajeille, kannoista, mekanismeista ja sairauden alatyypeistä. Sen portfolio sisältää malleja, jotka liittyvät edellä käsiteltyihin sairauksiin ja tarjoavat prekliinisille tutkijoille laajan valikoiman kohdebiologian ja kliinisen translaation työkaluja. Saatavilla olevat eläinmallit sisältävät seuraavat:

Taulukko 2. HKeyBion tarjoamat asiaankuuluvat autoimmuunisairausmallit.

Lyhenteet: IMQ, imikimodi; IL, interleukiini; NHP, ei-ihmiskädellinen; DSS, dekstraanisulfaatti natrium; TNBS, 2,4,6-trinitrobentseenisulfonihappo; TLR7, Toll-like reseptori 7; AChR, asetyylikoliinireseptori. Nämä ovat edustavia sairausmalleja; ehdokaskohtainen kohdesitoutuminen ja soveltuvuus vaativat vahvistuksen.

Edustavia mallitietoja

Psoriasis (Pso)

Psoriasis on ihosairaus, joka aiheuttaa ihottumaa, johon liittyy kutiavia, hilseileviä plakkeja, jotka yleensä vaikuttavat polviin, kyynärpäihin, vartaloon ja päänahaan. Plakkipsoriaasissa nopeutunut ihosolujen vaihtuvuus tuottaa kuivia, hilseileviä plakkeja.

 Kuva 5. IMQ-indusoitu psoriaasimalli cynomolgus-makakeilla. HKeyBio-esimerkkitiedot: ihon ulkonäkö, PASI-pisteet, histopatologia ja ihon IL-17/IL-36-mittaukset.

Systeeminen lupus erythematosus (SLE)

SLE on monimutkainen, heterogeeninen sairaus, jolle on tunnusomaista autovasta-aineiden tuotanto ja immuunikompleksin kerääntyminen, jota seuraa kohdekudosvaurio. Useimmat ihmiset kutsuvat sitä 'lupukseksi'. Yleisiä oireita ovat ihottuma, nivelkipu tai turvotus (niveltulehdus), jalkojen ja silmien ympärillä esiintyvä turvotus, joka johtuu usein munuaisvauriosta, äärimmäinen väsymys ja matala kuume.

 Kuva 6. TLR7-agonistien aiheuttama SLE:n kaltainen malli cynomolgus-makakeissa. HKeyBio-esimerkkitiedot: anti-dsDNA-vasta-aineet, ihon IFN-α, virtsan proteiini ja histopatologia.

 Kuva 7. TLR7-agonisti-indusoitu SLE:n kaltainen malli C57BL/6-hiirissä. HKeyBio-esimerkkitiedot: ruumiinpaino, pernan paino, seerumin vasta-aineet, pernan immuunisolupopulaatiot ja munuaisten histopatologia.

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD)

IBD kattaa monimutkaisen ryhmän sairauksia, joille on tunnusomaista pitkäaikainen maha-suolikanavan tulehdus. Sen kaksi päämuotoa ovat haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti.

 Kuva 8. DSS-indusoidun paksusuolitulehduksen malli ei-ihmiskädellisillä. HKeyBio-esimerkkitiedot: sairauden aktiivisuusindeksi (DAI), endoskooppinen indeksi, paksusuolen anatomia ja histopatologiset pisteet.

 Kuva 9. DSS-indusoidun kroonisen paksusuolentulehduksen malli C57BL/6-hiirissä. HKeyBio-esimerkkitiedot: ruumiinpaino, paksusuolen pituus ja paino, DAI, paksusuolen paino-pituussuhde ja histopatologinen pistemäärä.

Nivelreuma (RA)

RA on autoimmuunisairaus. Kollageenin aiheuttama niveltulehdus on kokeellinen autoimmuunimalli, joka on indusoitu immunisoimalla tyypin II kollageenilla, joka on nivelruston pääkomponentti, herkillä jyrsijöillä, mukaan lukien rotat ja hiiret, ja ei-ihmiskädellisillä. Immunisoinnin jälkeen eläimille kehittyy autoimmuunipolyartriitti, jolla on useita kliinisiä ja histologisia piirteitä ihmisen nivelreuman kanssa.

 Kuva 10. Kollageenin aiheuttama niveltulehdusmalli cynomolgus-makakeissa. HKeyBio-esimerkkitiedot: ruumiinpaino, kliininen pistemäärä, seerumin ALP/CRP ja anti-kollageeni-IgG.

 Kuva 11. CIA-malli DBA/1-hiirissä. HKeyBio-esimerkkitiedot: ruumiinpaino, kliininen pistemäärä, seerumin CRP, nivelen IL-6 ja nivelten histologia.

HKeyBio tarjoaa myös räätälöityjä malleja erityisiin tutkimustarpeisiin. Otamme mielellämme vastaan ​​mahdollisuuksia tukea autoimmuunilääkkeiden kehitystä ja kutsumme tutkijoita ottamaan yhteyttä keskustelemaan projekteistaan.

Viitteet

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 oletettuna terapeuttisena kohteena autoimmuuni- ja kroonisissa tulehdussairauksissa. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Lähde

[2] Cartwright A, et ai. VAV1-ohjattu molekyyliliimahajottaja, MRT-6160, vähentää niveltulehdusta kollageenin aiheuttamassa niveltulehduksessa autoimmuunisairausmallissa. Niveltulehdus Rheumatol. 2023;75 (liite 9). Konferenssin tiivistelmä ja siihen liittyvä ACR 2023 -juliste. Lähde

[3] Human Protein Atlas. VAV1-geenin tiedot. Kromosomi 19, sytokaista p13.3; Ensembl-geeni ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Lähde

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et ai. Vav1:n nukleotidinvaihtoaktiivisuuden toiminta T-solujen kehityksessä ja aktivaatiossa. Tieteellinen signaali. 2009;2:ra83. Lähde

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav-perheen proteiinit muodostavat erilaisia ​​haarautumispisteitä erillisille BCR-signalointireiteille. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Lähde

[6] Monte Rosa Therapeutics. Maailmanlaajuinen lisenssisopimus Novartisin kanssa T- ja B-soluja moduloivien VAV1-ohjattujen molekyyliliimahajottajien edistämiseksi. 28. lokakuuta 2024. Lähde

[7] Monte Rosa Therapeutics. Vuoden 2025 ensimmäisen neljänneksen taloudelliset tulokset ja liiketoimintapäivitykset. 8. toukokuuta 2025. Lähde

[8] Monte Rosa Therapeutics. Yrityksen esitys jätetty Yhdysvaltain arvopaperi- ja pörssiviranomaiselle, tammikuu 2025; dia 41 sisältää koliittihistologian ja sytokiinipaneelit, jotka vastaavat kuvaa 2. Lähde

[9] Cartwright A, et ai. P164: MRT-6160, VAV1-ohjattu molekyyliliimahajottaja, estää taudin etenemistä ja tulehdusta paksusuolentulehduksen T-solunsiirtomallissa. J Crohnin paksusuolitulehdus. 2024;18(suppl 1):i464. Konferenssin abstrakti. Lähde

Tietoja HKeyBiosta

HKeyBio, autoimmuunitautimallien asiantuntija, on prekliininen sopimustutkimusorganisaatio (CRO), joka keskittyy autoimmuunitautien in vivo -tehokkuuspalveluihin. Sen teknisellä ydintiimillä on yli 20 vuoden kokemus autoimmuunilääkkeiden kehittämisestä. Yhtiöllä on molekyyli-, solu-, patologia-, pieneläin- ja analyyttisiä testauslaitoksia Suzhoun teollisuuspuistossa sekä kädellisten tutkimuslaitosten kanssa Guangxissa ja Suzhoussa. Sen palveluksessa on lähes 60 työntekijää, ja projektijohtajilla on maisterin tai tohtorin tutkinto. Ryhmällä on kokemusta yli 300 tutkittavan uuden lääkkeen (IND) sovelluksen tukemisesta, ja se on erikoistunut monimutkaisten haasteiden ratkaisemiseen autoimmuunilääkkeiden kehittämisen ja säädösten antamisen aikana.

·  20+ NHP-mallia autoimmuunisairaudesta

· Yli  200 autoimmuunisairauden eläinmallia

·  Kokemus yli 300 IND-sovelluksen tukemisesta autoimmuunisairauksissa

Vastuuvapauslauseke. Tämä artikkeli on tarkoitettu viitteeksi, eikä se ole sijoitusneuvontaa. Sijoittajat, jotka toimivat sen mukaan, tekevät sen omalla riskillään. Julkaisija ei ota kantaa esitettyihin lausuntoihin ja arvioihin eikä anna nimenomaista tai epäsuoraa takuuta sisällön tarkkuudesta, luotettavuudesta tai täydellisyydestä. Lukijoiden tulee käyttää sitä viitteenä ja ottaa vastuu omista päätöksistään. Artikkelit jaetaan tiedotustarkoituksiin. Jos jokin sisältö loukkaa oikeuksiasi, ota meihin yhteyttä, niin poistamme sen.