Komentář k průmyslu HKeyBio

VAV1: Průlom v zaměření proteinu náročného autoimunitního onemocnění

Řada autoimunitních cílů a modelů | Vydání 32

Původně publikováno v čínštině 10. července 2025. Tento komentář odráží informace dostupné k 10. červenci 2025.

VAV1 integruje signalizaci imunitních receptorů prostřednictvím jak aktivity závislé na guaninovém nukleotidovém výměnném faktoru (GEF), tak funkcí skafoldingu nezávislých na GEF. Cílená degradace nabízí potenciální způsob modulace tohoto obtížně léčitelného signalizačního uzlu. Tento článek shrnuje její biologii, časný vývoj MRT-6160 a příslušné preklinické modely onemocnění.

Průvodce čtením

01 Přehled cíle VAV1

02 Mechanismy signalizace VAV1

03 Pokrok ve vývoji léků řízených VAV1

04 Potenciální indikace a relevantní preklinické modely

01 Přehled cíle VAV1

VAV1 (Vav guanin nukleotidový výměnný faktor 1) je členem rodiny VAV spolu s VAV2 a VAV3. Lidský gen VAV1 se nachází na chromozomu 19p13.3. VAV1 je exprimován převážně v hematopoetických liniích, včetně T buněk, B buněk a makrofágů. Jeho definující vlastností je dvojí funkčnost: aktivuje GTPázy z rodiny Rho, jako je RAC1, prostřednictvím své aktivity GEF a také funguje jako lešení, které pomáhá sestavit signální komplexy. Tyto komplementární funkce dělají z VAV1 centrálního koordinátora aktivace imunitních buněk. [3]

02 Mechanismy signalizace VAV1

VAV1 přispívá k vývoji, aktivaci a funkční regulaci jak T buněk, tak B buněk. Tato dvojí role z něj činí potenciální cíl pro autoimunitní onemocnění pro modulaci odpovědí T- a B-buněk společně.

Signalizace receptoru T-buněk

Po zapojení T-buněčného receptoru (TCR)/CD3 fosforylace zprostředkovaná LCK podporuje aktivaci ZAP70 a sestavení signálních komplexů obsahujících LAT a SLP-76. VAV1 interaguje s SLP-76 a dalšími složkami prostřednictvím svých domén SH2 a SH3. Jeho aktivita GEF aktivuje RAC1 a související GTPázy z rodiny Rho. Paralelně funkce lešení VAV1 pomáhají koordinovat receptor-proximální signalizaci, včetně drah vápníku a proteinkinázy C (PKC) spojené s PLCy1. Výsledná síť aktivuje transkripční faktory včetně NFAT, NF-KB a AP-1, regulující proliferaci T-buněk, diferenciaci a produkci cytokinů. Jedná se spíše o propojené větve než o jedinou lineární dráhu GEF–RAC1–PLCγ1. [4]

Signalizace receptoru B-buněk

Zapojení B-buněčného receptoru (BCR) aktivuje proximální kinázy včetně LYN a SYK a rekrutuje adaptéry, jako je BLNK/SLP-65. VAV1 se účastní signálních komplexů obsahujících SLP-65, BTK a GRB2. Jeho aktivace RAC1 a souvisejících GTPáz závislá na GEF spolu s funkcemi adaptéru pomáhá koordinovat reakce BCR zahrnující kalciovou signalizaci vázanou na PLCy2, PKC a mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK). Downstream transkripční faktory, včetně NFAT a NF-KB, ovlivňují aktivaci B-buněk, proliferaci, produkci protilátek a imunitní odpovědi. Příspěvky VAV1 a dalších členů rodiny VAV se liší podle typu buňky a signalizačního kontextu. [5]

Společně VAV1 GEF-závislá aktivace Rho-rodiny GTPáz a její GEF-nezávislé funkce lešení integrují a přenášejí signály, které regulují imunitní reakce T- a B-buněk.

 Obrázek 1. VAV1 v signalizaci receptorů T- a B-buněk. Od Neuratha a Berga [1], obrázek 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Pokrok ve vývoji léků řízených VAV1

VAV1 je již dlouho náročným lékovým cílem. Jeho multidoménová struktura kombinuje aktivitu GEF s funkcemi lešení, postrádá zřejmou konvenční vazebnou kapsu pro malé molekuly a sdílí podstatnou homologii s ostatními členy rodiny VAV. MRT-6160 otevřel novou cestu přes tyto bariéry selektivní degradací proteinu.

Tabulka 1. VAV1-směrovaný lékový kanál v době vydání původního článku.

MRT-6160, vyvinutý společností Monte Rosa Therapeutics, je popsán jako prvotřídní selektivní degradátor molekulárního lepidla VAV1. Působí downstream od receptorů T- a B-buněk a může snižovat prozánětlivé cytokiny podílející se na autoimunitě. V říjnu 2024 uzavřela Monte Rosa exkluzivní globální licenční smlouvu na vývoj a komercializaci se společností Novartis pro degradátory VAV1, včetně MRT-6160. Podmínky zahrnovaly platbu předem ve výši 150 milionů USD a až 2,1 miliardy USD v potenciálních milnících v oblasti vývoje, regulace a prodeje, což představuje potenciální celkovou částku 2,25 miliardy USD bez licenčních poplatků a podílů na zisku. Novartis získal celosvětová práva a odpovědnost za vývoj od fáze 2 dále; Monte Rosa si ponechala odpovědnost za studii fáze 1. [6]

 Obrázek 2. MRT-6160 v modelu kolitidy přenosu T-buněk: histologie tlustého střeva a výsledky cytokinů. Firemní prezentace Monte Rosa Therapeutics [8]; dodaný obrázek byl připsán 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Předklinické studie uváděly významné snížení aktivity onemocnění u modelu kolitidy s přenosem T-buněk a modelu artritidy vyvolané kolagenem (CIA). Orální MRT-6160 rychle degradoval VAV1 in vivo ve vztahu k expozici léčivu, zatímco buněčné studie ukázaly na koncentraci závislé účinky na aktivaci imunitních buněk a efektorové funkce. [2,9] Tyto výsledky podporují značný terapeutický potenciál u autoimunitních a zánětlivých onemocnění, včetně revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, zánětlivého onemocnění střev a psoriázy. S dalším vývojem a klinickým ověřováním by tento přístup mohl pacientům poskytnout nové možnosti léčby; účinnost u těchto lidských onemocnění nebyla v době vydání původního článku stanovena.

 Obrázek 3. MRT-6160 v modelu CIA u myší DBA/1: klinické skóre, kloubní histologie a histopatologická skóre. Z plakátu Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 spojeného s Cartwrightem a spol. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potenciální indikace a příslušné preklinické modely

Strategie zaměřené na VAV1 mohou mít širokou použitelnost napříč autoimunitními a zánětlivými onemocněními zprostředkovanými T- a/nebo B-buňkami, které se potenciálně mohou rozšířit na mnoho stavů znázorněných na obrázku 4. Toto je terapeutická hypotéza napříč indikacemi, spíše než důkaz, že degradace VAV1 je klinicky účinná za každého stavu.

Autoimunitní onemocnění. Příklady zahrnují revmatoidní artritidu (RA), systémový lupus erythematodes (SLE), ulcerózní kolitidu (UC) a Crohnovu chorobu (CD).

Chronická zánětlivá onemocnění. Příklady zahrnují psoriázu, ankylozující spondylitidu a juvenilní idiopatickou artritidu.

 Obrázek 4. Oblast potenciálních indikací pro terapie zaměřené na VAV1. Od Neuratha a Berga [1], obrázek 3; Symboly schválení a vyšetřování lékové třídy odrážejí tuto publikaci z roku 2024. Otazníky označují navrhovaný potenciál VAV1. © 2024 The Autoři; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio vyvíjí modely pro více druhů, kmenů, mechanismů a podtypů onemocnění. Její portfolio zahrnuje modely relevantní k výše uvedeným onemocněním a nabízí preklinickým výzkumníkům široký výběr nástrojů v souladu s cílovou biologií a klinickým překladem. Dostupné zvířecí modely zahrnují následující:

Tabulka 2. Relevantní modely autoimunitních onemocnění nabízené HKeyBio.

Zkratky: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, subhumánní primát; DSS, dextransulfát sodný; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzensulfonová kyselina; TLR7, Toll-like receptor 7; AChR, acetylcholinový receptor. Toto jsou reprezentativní modely onemocnění; Cílová angažovanost a vhodnost kandidáta vyžadují potvrzení.

Data reprezentativního modelu

Psoriáza (psoriáza)

Psoriáza je kožní onemocnění, které způsobuje vyrážku se svědivými, šupinatými plaky, které běžně postihují kolena, lokty, trup a pokožku hlavy. U plakové psoriázy zrychlený obrat kožních buněk vytváří suché šupinaté plaky.

 Obrázek 5. IMQ-indukovaný model psoriázy u makaků cynomolgus. Příklad údajů HKeyBio: vzhled kůže, skóre PASI, histopatologie a měření kožního IL-17/IL-36.

Systémový lupus erythematodes (SLE)

SLE je komplexní, heterogenní onemocnění charakterizované produkcí autoprotilátek a ukládáním imunitního komplexu, po kterém následuje poškození cílové tkáně. Je to stav, který většina lidí nazývá „lupus“. Mezi běžné příznaky patří kožní vyrážka, bolest nebo otok kloubů (artritida), otoky nohou a kolem očí, často v důsledku postižení ledvin, extrémní únava a nízká horečka.

 Obrázek 6. Model podobný SLE indukovaný agonistou TLR7 u makaků cynomolgus. Příklad údajů HKeyBio: protilátky anti-dsDNA, kožní IFN-α, protein v moči a histopatologie.

 Obrázek 7. Model podobný SLE indukovaný agonistou TLR7 u myší C57BL/6. Příklad údajů HKeyBio: tělesná hmotnost, hmotnost sleziny, sérové ​​protilátky, populace imunitních buněk sleziny a histopatologie ledvin.

Zánětlivé onemocnění střev (IBD)

IBD zahrnuje komplexní skupinu onemocnění charakterizovaných dlouhodobým zánětem gastrointestinálního traktu. Jeho dvě hlavní formy jsou ulcerózní kolitida a Crohnova choroba.

 Obrázek 8. Model kolitidy indukované DSS u primátů kromě člověka. Příklad údajů HKeyBio: index aktivity onemocnění (DAI), endoskopický index, anatomie tlustého střeva a histopatologické skóre.

 Obrázek 9. DSS-indukovaný model chronické kolitidy u myší C57BL/6. Příklad údajů HKeyBio: tělesná hmotnost, délka a hmotnost tlustého střeva, DAI, poměr hmotnosti k délce tlustého střeva a histopatologické skóre.

Revmatoidní artritida (RA)

RA je autoimunitní onemocnění. Kolagenem indukovaná artritida je experimentální autoimunitní model indukovaný imunizací kolagenem typu II, hlavní složkou kloubní chrupavky, u vnímavých hlodavců, včetně potkanů ​​a myší, a u primátů kromě člověka. Po imunizaci se u zvířat vyvine autoimunitní polyartritida, která sdílí četné klinické a histologické rysy s lidskou RA.

 Obrázek 10. Model artritidy vyvolané kolagenem u makaků cynomolgus. Příklad údajů HKeyBio: tělesná hmotnost, klinické skóre, sérová ALP/CRP a anti-kolagen IgG.

 Obrázek 11. Model CIA u myší DBA/1. Příkladová data HKeyBio: tělesná hmotnost, klinické skóre, sérové ​​CRP, kloubní IL-6 a kloubní histologie.

HKeyBio také poskytuje přizpůsobené modely, které splňují specifické výzkumné potřeby. Vítáme příležitosti k podpoře vývoje autoimunitních léků a zveme výzkumníky, aby nás kontaktovali a diskutovali o svých projektech.

Reference

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 jako předpokládaný terapeutický cíl u autoimunitních a chronických zánětlivých onemocnění. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Zdroj

[2] Cartwright A, a kol. VAV1 řízený molekulární degradátor lepidla, MRT-6160, snižuje zánět kloubů v modelu kolagenem indukované artritidy autoimunitního onemocnění. Artritida Revmatol. 2023; 75 (suppl 9). Abstrakt z konference a související poster ACR 2023. Zdroj

[3] Atlas lidských proteinů. Informace o genu VAV1. chromozom 19, cytopás 13.3; Ensembl gen ENSG00000141968; NCBI Gen 7409. Zdroj

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funkce nukleotidové výměnné aktivity Vav1 při vývoji a aktivaci T buněk. Sci Signál. 2009;2:ra83. Zdroj

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Proteiny rodiny Vav tvoří různé body větvení pro odlišné signální dráhy BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Zdroj

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globální licenční smlouva se společností Novartis na zdokonalení degradátorů molekulárních lepidel s modulací VAV1 s modulací T- a B-buněk. 28. října 2024. Zdroj

[7] Monte Rosa Therapeutics. Finanční výsledky a obchodní aktualizace za první čtvrtletí 2025. 8. května 2025. Zdroj

[8] Monte Rosa Therapeutics. Firemní prezentace podaná u US Securities and Exchange Commission, leden 2025; snímek 41 obsahuje histologické a cytokinové panely kolitidy odpovídající obrázku 2. Zdroj

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, VAV1 řízený degradátor molekulárního lepidla, inhibuje progresi onemocnění a zánět v modelu kolitidy přenosu T-buněk. J Crohnova kolitida. 2024;18(suppl 1):i464. Abstrakt z konference. Zdroj

O HKeyBio

HKeyBio, specialista na modely autoimunitních onemocnění, je předklinická smluvní výzkumná organizace (CRO) zaměřená na in vivo služby účinnosti autoimunitních onemocnění. Její hlavní technický tým má více než 20 let zkušeností s vývojem autoimunitních léků. Společnost provozuje molekulární, buněčná, patologická zařízení, zařízení pro malá zvířata a analytická testovací zařízení v průmyslovém parku Suzhou spolu s výzkumnými pracovišti primátů v Guangxi a Suzhou. Má téměř 60 zaměstnanců, vedoucí projektů mají magisterský nebo doktorský titul. Tým má zkušenosti s podporou více než 300 výzkumných aplikací nových léků (IND) a specializuje se na řešení složitých výzev během vývoje autoimunitních léků a předkládání regulačních orgánů.

·  20+ NHP modelů autoimunitních onemocnění

·  Více než 200 zvířecích modelů autoimunitních onemocnění

·  Zkušenosti s podporou více než 300 aplikací IND u autoimunitních onemocnění

Zřeknutí se odpovědnosti. Tento článek je poskytován pro informaci a nepředstavuje investiční poradenství. Investoři, kteří tak činí, tak činí na vlastní riziko. Vydavatel nezaujímá žádné stanovisko k prezentovaným prohlášením a úsudkům a neposkytuje žádnou výslovnou ani předpokládanou záruku ohledně přesnosti, spolehlivosti nebo úplnosti obsahu. Čtenáři by jej měli používat jako referenci a nést odpovědnost za svá vlastní rozhodnutí. Články jsou sdíleny pro informační účely. Pokud jakýkoli obsah porušuje vaše práva, kontaktujte nás a my jej odstraníme.