Komentarz branżowy HKeyBio

VAV1: Przełom w zwalczaniu trudnych białek chorób autoimmunologicznych

Seria celów i modeli autoimmunologicznych | Wydanie 32

Pierwotnie opublikowano w języku chińskim 10 lipca 2025 r. Ten komentarz odzwierciedla informacje dostępne na dzień 10 lipca 2025 r.

VAV1 integruje sygnalizację receptora odpornościowego zarówno poprzez aktywność zależną od czynnika wymiany nukleotydów guaninowych (GEF), jak i niezależne od GEF funkcje rusztowania. Ukierunkowana degradacja oferuje potencjalny sposób modulowania tego trudnego do leczenia węzła sygnalizacyjnego. W tym artykule dokonano przeglądu jego biologii, wczesnego rozwoju MRT-6160 i odpowiednich przedklinicznych modeli chorób.

Czytanie przewodnika

01 Przegląd celu VAV1

02 Mechanizmy sygnalizacji VAV1

03 Postęp w opracowywaniu leków ukierunkowanych na VAV1

04 Potencjalne wskazania i odpowiednie modele przedkliniczne

01 Przegląd celu VAV1

VAV1 (czynnik wymiany nukleotydów guaninowych Vav 1) należy do rodziny VAV, obok VAV2 i VAV3. Ludzki gen VAV1 zlokalizowany jest na chromosomie 19p13.3. VAV1 ulega ekspresji głównie w liniach krwiotwórczych, w tym w komórkach T, komórkach B i makrofagach. Jego cechą charakterystyczną jest podwójna funkcjonalność: aktywuje GTPazy z rodziny Rho, takie jak RAC1, poprzez swoją aktywność GEF, a także działa jako rusztowanie pomagające składać kompleksy sygnalizacyjne. Te uzupełniające się funkcje sprawiają, że VAV1 jest centralnym koordynatorem aktywacji komórek odpornościowych. [3]

02 Mechanizmy sygnalizacji VAV1

VAV1 przyczynia się do rozwoju, aktywacji i regulacji funkcjonalnej zarówno komórek T, jak i komórek B. Ta podwójna rola czyni go potencjalnym celem chorób autoimmunologicznych do wspólnego modulowania odpowiedzi komórek T i B.

Sygnalizacja receptora komórek T

Po zaangażowaniu receptora komórek T (TCR)/CD3, fosforylacja za pośrednictwem LCK wspiera aktywację ZAP70 i tworzenie kompleksów sygnalizacyjnych zawierających LAT i SLP-76. VAV1 oddziałuje z SLP-76 i innymi komponentami poprzez domeny SH2 i SH3. Jego aktywność GEF aktywuje RAC1 i powiązane GTPazy z rodziny Rho. Równolegle funkcje rusztowania VAV1 pomagają koordynować sygnalizację proksymalną receptora, w tym szlaki kinazy wapniowej i białkowej C (PKC) połączone z PLCγ1. Powstała sieć aktywuje czynniki transkrypcyjne, w tym NFAT, NF-κB i AP-1, regulujące proliferację, różnicowanie i wytwarzanie cytokin komórek T. Są to raczej połączone ze sobą gałęzie niż pojedynczy liniowy szlak GEF – RAC1 – PLCγ1. [4]

Sygnalizacja receptora komórek B

Zaangażowanie receptora komórek B (BCR) aktywuje proksymalne kinazy, w tym LYN i SYK, i rekrutuje adaptery, takie jak BLNK/SLP-65. VAV1 uczestniczy w kompleksach sygnalizacyjnych zawierających SLP-65, BTK i GRB2. Zależna od GEF aktywacja RAC1 i pokrewnych GTPaz, wraz z funkcjami adaptorowymi, pomaga koordynować odpowiedzi BCR obejmujące sygnalizację wapniową połączoną z PLCγ2, PKC i kinazy białkowe aktywowane mitogenami (MAPK). Czynniki transkrypcyjne znajdujące się poniżej, w tym NFAT i NF-κB, wpływają na aktywację, proliferację, produkcję przeciwciał i odpowiedź immunologiczną komórek B. Wkład VAV1 i innych członków rodziny VAV różni się w zależności od typu komórki i kontekstu sygnalizacyjnego. [5]

Łącznie zależna od GEF aktywacja GTPaz z rodziny Rho w VAV1 i jej niezależne od GEF funkcje rusztowania integrują i przekazują sygnały, które regulują odpowiedzi immunologiczne komórek T i B.

 Rycina 1. VAV1 w sygnalizacji receptorów komórek T i B. Od Neuratha i Berga [1], ryc. 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Postęp w opracowywaniu leków ukierunkowanych na VAV1

VAV1 od dawna stanowi trudny cel dla leków. Jego wielodomenowa struktura łączy aktywność GEF z funkcjami rusztowania, brakuje mu oczywistej konwencjonalnej kieszeni wiążącej małe cząsteczki i ma znaczną homologię z innymi członkami rodziny VAV. MRT-6160 otworzył nową drogę przez te bariery poprzez selektywną degradację białka.

Tabela 1. Rurociąg leków ukierunkowanych na VAV1 w momencie pisania oryginalnego artykułu.

Opracowany przez Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 jest opisywany jako pierwszy w swojej klasie selektywny degradator kleju molekularnego VAV1. Działa poniżej receptorów komórek T i B i może redukować cytokiny prozapalne biorące udział w autoimmunizacji. W październiku 2024 r. Monte Rosa zawarła z firmą Novartis wyłączną globalną umowę licencyjną na rozwój i komercjalizację dotyczącą degradatorów VAV1, w tym MRT-6160. Warunki obejmowały płatność z góry w wysokości 150 milionów dolarów oraz kwotę do 2,1 miliarda dolarów na potencjalne kamienie milowe w zakresie rozwoju, regulacji i sprzedaży, co daje potencjalną kwotę 2,25 miliarda dolarów przed tantiemami i podziałem zysków. Novartis uzyskał ogólnoświatowe prawa i odpowiedzialność za rozwój począwszy od fazy 2; Monte Rosa zachowała odpowiedzialność za badanie fazy 1. [6]

 Rycina 2. MRT-6160 w modelu zapalenia jelita grubego z transferem limfocytów T: histologia okrężnicy i odczyty cytokin. Prezentacja korporacyjna Monte Rosa Therapeutics [8]; dostarczony obraz został przypisany „Xin Yao Lie Ren Bi Ji”. © Monte Rosa Terapeutyczne.

Badania przedkliniczne wykazały znaczące zmniejszenie aktywności choroby w modelu zapalenia jelita grubego z transferem limfocytów T i modelu zapalenia stawów wywołanego kolagenem (CIA). Doustny MRT-6160 szybko degradował VAV1 in vivo w związku z ekspozycją na lek, podczas gdy badania komórkowe wykazały zależny od stężenia wpływ na aktywację komórek odpornościowych i funkcje efektorowe. [2,9] Wyniki te potwierdzają znaczny potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, choroby zapalnej jelit i łuszczycy. Dzięki dalszemu rozwojowi i walidacji klinicznej podejście to może zapewnić pacjentom nowe możliwości leczenia; w czasie pisania pierwotnego artykułu nie ustalono skuteczności w leczeniu tych chorób u ludzi.

 Rycina 3. MRT-6160 w modelu CIA u myszy DBA/1: punktacja kliniczna, histologia stawów i punktacja histopatologiczna. Z plakatu Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 powiązanego z Cartwright i in. [2]. © Monte Rosa Terapeutyczne.

04 Potencjalne wskazania i odpowiednie modele przedkliniczne

Strategie ukierunkowane na VAV1 mogą mieć szerokie zastosowanie w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych, w których pośredniczą komórki T i/lub B, potencjalnie rozciągając się na wiele stanów pokazanych na rycinie 4. Jest to hipoteza terapeutyczna dla różnych wskazań, a nie dowód, że degradacja VAV1 jest klinicznie skuteczna w każdym schorzeniu.

Choroby autoimmunologiczne. Przykłady obejmują reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) i chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD).

Przewlekłe choroby zapalne. Przykładami są łuszczyca, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów.

 Rycina 4. Potencjalny krajobraz wskazań do terapii ukierunkowanych na VAV1. Od Neuratha i Berga [1], rysunek 3; symbole zatwierdzenia klasy leku i symbole badań odzwierciedlają publikację z 2024 r. Znaki zapytania oznaczają proponowany potencjał VAV1. © 2024 Autorzy; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio opracowuje modele dla wielu gatunków, szczepów, mechanizmów i podtypów chorób. Jej portfolio obejmuje modele istotne dla omówionych powyżej chorób, oferując badaczom przedklinicznym szeroki wybór narzędzi dostosowanych do biologii docelowej i tłumaczenia klinicznego. Dostępne modele zwierzęce obejmują:

Tabela 2. Odpowiednie modele chorób autoimmunologicznych oferowane przez HKeyBio.

Skróty: IMQ, imikwimod; IL, interleukina; NHP, naczelny inny niż człowiek; DSS, siarczan dekstranu sodu; TNBS, kwas 2,4,6-trinitrobenzenosulfonowy; TLR7, receptor Toll-podobny 7; AChR, receptor acetylocholiny. Są to reprezentatywne modele chorób; Zaangażowanie docelowe i przydatność specyficzne dla kandydata wymagają potwierdzenia.

Reprezentatywne dane modelu

Łuszczyca (Pso)

Łuszczyca to choroba skóry powodująca wysypkę ze swędzącymi, łuszczącymi się plamami, zwykle występująca na kolanach, łokciach, tułowiu i skórze głowy. W łuszczycy plackowatej przyspieszona wymiana komórek skóry powoduje powstawanie suchych, łuszczących się płytek.

 Rycina 5. Model łuszczycy wywołanej IMQ u makaków cynomolgus. Przykładowe dane HKeyBio: wygląd skóry, wynik PASI, histopatologia i pomiary IL-17/IL-36 w skórze.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

SLE to złożona, heterogenna choroba charakteryzująca się wytwarzaniem autoprzeciwciał i odkładaniem się kompleksów immunologicznych, a następnie uszkodzeniem tkanki docelowej. Jest to stan, który większość ludzi nazywa „toczniem”. Typowe objawy to wysypka skórna, ból lub obrzęk stawów (zapalenie stawów), obrzęk stóp i okolic oczu, często spowodowany zajęciem nerek, skrajnym zmęczeniem i niską gorączką.

 Rycina 6. Model podobny do SLE indukowany agonistą TLR7 u makaków cynomolgus. Przykładowe dane HKeyBio: przeciwciała anty-dsDNA, IFN-α skóry, białko w moczu i histopatologia.

 Figura 7. Model podobny do SLE indukowany agonistą TLR7 u myszy C57BL/6. Przykładowe dane HKeyBio: masa ciała, masa śledziony, przeciwciała w surowicy, populacje komórek odpornościowych śledziony i histopatologia nerek.

Choroba zapalna jelit (IBD)

IBD obejmuje złożoną grupę chorób charakteryzujących się długotrwałym stanem zapalnym przewodu pokarmowego. Jej dwie główne formy to wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna.

 Rycina 8. Model zapalenia okrężnicy wywołanego DSS u naczelnych innych niż ludzie. Przykładowe dane HKeyBio: wskaźnik aktywności choroby (DAI), wskaźnik endoskopowy, anatomia okrężnicy i wyniki histopatologiczne.

 Rycina 9. Model przewlekłego zapalenia okrężnicy wywołanego DSS u myszy C57BL/6. Przykładowe dane HKeyBio: masa ciała, długość i masa okrężnicy, DAI, stosunek masy do długości okrężnicy i wynik histopatologiczny.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

RZS jest chorobą autoimmunologiczną. Zapalenie stawów wywołane kolagenem to eksperymentalny model autoimmunologiczny wywołany immunizacją kolagenem typu II, głównym składnikiem chrząstki stawowej, u podatnych gryzoni, w tym szczurów i myszy, oraz u naczelnych innych niż ludzie. Po immunizacji u zwierząt rozwija się autoimmunologiczne zapalenie wielostawowe, które ma wiele wspólnych cech klinicznych i histologicznych z ludzkim RZS.

 Rycina 10. Model zapalenia stawów wywołanego kolagenem u makaków cynomolgus. Przykładowe dane HKeyBio: masa ciała, wynik kliniczny, ALP/CRP w surowicy i antykolagenowe IgG.

 Rysunek 11. Model CIA u myszy DBA/1. Przykładowe dane HKeyBio: masa ciała, wynik kliniczny, CRP w surowicy, IL-6 w stawach i histologia stawów.

HKeyBio zapewnia również modele dostosowane do konkretnych potrzeb badawczych. Z radością przyjmujemy możliwości wspierania opracowywania leków autoimmunologicznych i zapraszamy badaczy do kontaktu z nami w celu omówienia swoich projektów.

Referencje

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 jako przypuszczalny cel terapeutyczny w chorobach autoimmunologicznych i przewlekłych chorobach zapalnych. Trendy Immunol. 2024;45(8):580–596. Źródło

[2] Cartwright A i in. Skierowany na VAV1 molekularny degradator kleju, MRT-6160, zmniejsza zapalenie stawów w modelu autoimmunologicznej choroby stawów wywołanej kolagenem. Zapalenie stawów Reumatol. 2023;75(suplement 9). Streszczenie konferencji i powiązany plakat ACR 2023. Źródło

[3] Atlas białek ludzkich. Informacje o genie VAV1. Chromosom 19, cytopasmo p13.3; gen zespołu ENSG00000141968; Gen NCBI 7409. Źródło

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O i in. Funkcja aktywności wymiany nukleotydów Vav1 w rozwoju i aktywacji komórek T. Sygnał naukowy. 2009;2:ra83. Źródło

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Białka z rodziny Vav stanowią odmienne punkty rozgałęzienia dla różnych szlaków sygnałowych BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Źródło

[6] Terapia Monte Rosa. Globalna umowa licencyjna z firmą Novartis na udoskonalenie degradatorów kleju molekularnego modulujących komórki T i B kierowanych na VAV1. 28 października 2024 r. Źródło

[7] Terapia Monte Rosa. Wyniki finansowe i aktualizacje biznesowe za pierwszy kwartał 2025 r. 8 maja 2025 r. Źródło

[8] Terapia Monte Rosa. Prezentacja korporacyjna złożona w amerykańskiej Komisji Papierów Wartościowych i Giełd, styczeń 2025 r.; slajd 41 zawiera histologię zapalenia okrężnicy i panele cytokin odpowiadające Ryc. 2. Źródło

[9] Cartwright A i in. P164: MRT-6160, molekularny degradator kleju kierowany przez VAV1, hamuje postęp choroby i stan zapalny w modelu zapalenia okrężnicy z przeniesieniem komórek T. J. Crohnsa Zapalenie okrężnicy. 2024;18(dodatek 1):i464. Streszczenie konferencji. Źródło

O HKeyBio

HKeyBio, specjalista ds. modeli chorób autoimmunologicznych, jest organizacją przedkliniczną zajmującą się badaniami kontraktowymi (CRO), koncentrującą się na usługach dotyczących skuteczności in vivo w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Jej główny zespół techniczny ma ponad 20-letnie doświadczenie w opracowywaniu leków autoimmunologicznych. Firma prowadzi obiekty do badań molekularnych, komórkowych, patologicznych, małych zwierząt i analityczne w Suzhou Industrial Park, a także ośrodki badawcze na naczelnych innych niż ludzie w Guangxi i Suzhou. Zatrudnia blisko 60 pracowników, a liderzy projektów posiadają stopień magistra lub doktora. Zespół ma doświadczenie we wspieraniu ponad 300 wniosków dotyczących nowych leków badawczych (IND) i specjalizuje się w stawianiu czoła złożonym wyzwaniom podczas opracowywania leków autoimmunologicznych i składania wniosków regulacyjnych.

·  Ponad 20 modeli NHP chorób autoimmunologicznych

·  Ponad 200 zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych

·  Doświadczenie w obsłudze ponad 300 zastosowań IND w chorobach autoimmunologicznych

Zastrzeżenie. Artykuł ten ma charakter poglądowy i nie stanowi porady inwestycyjnej. Inwestorzy korzystający z niej robią to na własne ryzyko. Wydawca nie zajmuje żadnego stanowiska w sprawie przedstawionych stwierdzeń i ocen oraz nie udziela żadnych wyraźnych ani dorozumianych gwarancji dotyczących dokładności, wiarygodności lub kompletności treści. Czytelnicy powinni używać go jako odniesienia i przyjąć odpowiedzialność za własne decyzje. Artykuły udostępniane są w celach informacyjnych. Jeśli jakakolwiek treść narusza Twoje prawa, skontaktuj się z nami, a my ją usuniemy.