Comentário da indústria HKeyBio

VAV1: um avanço no direcionamento de uma proteína desafiadora para doenças autoimunes

Série de alvos e modelos autoimunes | Edição 32

Publicado originalmente em chinês em 10 de julho de 2025. Este comentário reflete informações disponíveis em 10 de julho de 2025.

O VAV1 integra a sinalização do receptor imunológico através da atividade dependente do fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) e das funções de estruturação independentes do GEF. A degradação direcionada oferece uma maneira potencial de modular esse nó de sinalização difícil de administrar. Este artigo revisa sua biologia, o desenvolvimento inicial do MRT-6160 e modelos de doenças pré-clínicas relevantes.

Guia de leitura

01 Visão geral do alvo VAV1

02 Mecanismos de sinalização VAV1

03 Progresso no desenvolvimento de medicamentos direcionados ao VAV1

04 Indicações potenciais e modelos pré-clínicos relevantes

01 Visão geral da meta VAV1

VAV1 (fator 1 de troca de nucleotídeos de guanina Vav) é um membro da família VAV, ao lado de VAV2 e VAV3. O gene VAV1 humano está localizado no cromossomo 19p13.3. VAV1 é expresso predominantemente em linhagens hematopoiéticas, incluindo células T, células B e macrófagos. Sua característica definidora é a dupla funcionalidade: ativa GTPases da família Rho, como RAC1, por meio de sua atividade GEF e também atua como uma estrutura que ajuda a montar complexos de sinalização. Estas funções complementares fazem do VAV1 um coordenador central da ativação das células imunológicas. [3]

02 Mecanismos de Sinalização VAV1

VAV1 contribui para o desenvolvimento, ativação e regulação funcional de células T e células B. Este duplo papel torna-o um potencial alvo de doenças autoimunes para modular as respostas das células T e B em conjunto.

Sinalização do receptor de células T

Após o envolvimento do receptor de células T (TCR)/CD3, a fosforilação mediada por LCK suporta a ativação de ZAP70 e a montagem de complexos de sinalização contendo LAT e SLP-76. VAV1 interage com SLP-76 e outros componentes através de seus domínios SH2 e SH3. Sua atividade GEF ativa RAC1 e GTPases da família Rho relacionadas. Paralelamente, as funções de andaime do VAV1 ajudam a coordenar a sinalização proximal do receptor, incluindo as vias de cálcio e proteína quinase C (PKC) ligadas a PLCγ1. A rede resultante ativa fatores de transcrição, incluindo NFAT, NF-κB e AP-1, regulando a proliferação, diferenciação e produção de citocinas de células T. Estes são ramos interconectados, em vez de uma única via linear GEF – RAC1 – PLCγ1. [4]

Sinalização do receptor de células B

O envolvimento do receptor de células B (BCR) ativa quinases proximais, incluindo LYN e SYK, e recruta adaptadores como BLNK/SLP-65. VAV1 participa de complexos de sinalização contendo SLP-65, BTK e GRB2. Sua ativação dependente de GEF de RAC1 e GTPases relacionadas, juntamente com funções de adaptador, ajuda a coordenar as respostas de BCR envolvendo sinalização de cálcio ligada a PLCγ2, PKC e proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPKs). Fatores de transcrição a jusante, incluindo NFAT e NF-κB, influenciam a ativação, proliferação, produção de anticorpos e respostas imunes de células B. As contribuições do VAV1 e de outros membros da família VAV variam com o tipo de célula e o contexto de sinalização. [5]

Juntas, a ativação dependente de GEF de GTPases da família Rho do VAV1 e suas funções de suporte independentes de GEF integram e transmitem sinais que regulam as respostas imunes de células T e B.

 Figura 1. VAV1 na sinalização de receptores de células T e B. De Neurath e Berg [1], Figura 1. © 2024 Os Autores; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Progresso no desenvolvimento de medicamentos dirigidos por VAV1

O VAV1 tem sido um alvo desafiador para drogas. Sua estrutura multidomínio combina atividade GEF com funções de andaime, carece de uma óbvia bolsa de ligação convencional de moléculas pequenas e compartilha homologia substancial com outros membros da família VAV. O MRT-6160 abriu uma nova rota através dessas barreiras, degradando seletivamente a proteína.

Tabela 1. Pipeline de medicamentos direcionado ao VAV1 no momento do artigo original.

Desenvolvido pela Monte Rosa Therapeutics, o MRT-6160 é descrito como o primeiro degradador seletivo de cola molecular VAV1 da categoria. Atua a jusante dos receptores de células T e B e pode reduzir as citocinas pró-inflamatórias envolvidas na autoimunidade. Em outubro de 2024, a Monte Rosa celebrou um contrato de licença global exclusivo de desenvolvimento e comercialização com a Novartis para degradadores VAV1, incluindo MRT-6160. Os termos incluíam um pagamento adiantado de US$ 150 milhões e até US$ 2,1 bilhões em marcos potenciais de desenvolvimento, regulatórios e de vendas, um total potencial de US$ 2,25 bilhões antes de royalties e participação nos lucros. A Novartis obteve direitos e responsabilidade mundiais pelo desenvolvimento a partir da Fase 2; Monte Rosa manteve a responsabilidade pelo estudo da Fase 1. [6]

 Figura 2. MRT-6160 em um modelo de colite de transferência de células T: histologia do cólon e leituras de citocinas. Apresentação corporativa da Monte Rosa Therapeutics [8]; a imagem fornecida foi creditada a 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Terapêutica.

Estudos pré-clínicos relataram reduções significativas na atividade da doença em um modelo de colite de transferência de células T e em um modelo de artrite induzida por colágeno (CIA). O MRT-6160 oral degradou rapidamente o VAV1 in vivo em relação à exposição ao medicamento, enquanto estudos celulares mostraram efeitos dependentes da concentração na ativação de células imunológicas e funções efetoras. [2,9] Esses resultados apoiam um potencial terapêutico substancial em doenças autoimunes e inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal e psoríase. Com maior desenvolvimento e validação clínica, esta abordagem poderá fornecer novas opções de tratamento para os pacientes; a eficácia nessas doenças humanas não havia sido estabelecida na época do artigo original.

 Figura 3. MRT-6160 em um modelo CIA em camundongos DBA/1: escores clínicos, histologia articular e escores histopatológicos. Do pôster Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 associado a Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Terapêutica.

04 Indicações Potenciais e Modelos Pré-clínicos Relevantes

As estratégias dirigidas ao VAV1 podem ter ampla aplicabilidade em doenças autoimunes e inflamatórias mediadas por células T e/ou B, estendendo-se potencialmente a muitas das condições mostradas na Figura 4. Esta é uma hipótese terapêutica entre indicações, em vez de evidência de que a degradação do VAV1 é clinicamente eficaz em todas as condições.

Doenças autoimunes. Exemplos incluem artrite reumatóide (AR), lúpus eritematoso sistêmico (LES), colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn (DC).

Doenças inflamatórias crônicas. Exemplos incluem psoríase, espondilite anquilosante e artrite idiopática juvenil.

 Figura 4. Potencial panorama de indicações para terapias dirigidas a VAV1. De Neurath e Berg [1], Figura 3; os símbolos de aprovação e investigação da classe de medicamentos refletem a publicação de 2024. Os pontos de interrogação indicam o potencial VAV1 proposto. © 2024 Os Autores; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

A HKeyBio desenvolve modelos para múltiplas espécies, cepas, mecanismos e subtipos de doenças. Seu portfólio inclui modelos relevantes para as doenças discutidas acima, oferecendo aos pesquisadores pré-clínicos uma ampla escolha de ferramentas alinhadas com a biologia alvo e a tradução clínica. Os modelos animais disponíveis incluem o seguinte:

Tabela 2. Modelos relevantes de doenças autoimunes oferecidos pela HKeyBio.

Abreviaturas: IMQ, imiquimod; IL, interleucina; NHP, primata não humano; DSS, sulfato de dextrano sódico; TNBS, ácido 2,4,6-trinitrobenzenossulfônico; TLR7, receptor Toll-like 7; AChR, receptor de acetilcolina. Estes são modelos representativos de doenças; o envolvimento e a adequação do alvo específico do candidato exigem confirmação.

Dados representativos do modelo

Psoríase (PSo)

A psoríase é uma doença de pele que causa erupção na pele com placas escamosas e com coceira, geralmente afetando joelhos, cotovelos, tronco e couro cabeludo. Na psoríase em placas, a renovação acelerada das células da pele produz placas secas e escamosas.

 Figura 5. Modelo de psoríase induzida por IMQ em macacos cynomolgus. Dados de exemplo do HKeyBio: aparência da pele, pontuação PASI, histopatologia e medições de IL-17/IL-36 da pele.

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

O LES é uma doença complexa e heterogênea caracterizada pela produção de autoanticorpos e deposição de imunocomplexos, seguida de dano ao tecido-alvo. É a condição que a maioria das pessoas chama de “lúpus”. Os sintomas comuns incluem erupção cutânea, dor ou inchaço nas articulações (artrite), inchaço dos pés e ao redor dos olhos, geralmente devido ao envolvimento renal, fadiga extrema e febre baixa.

 Figura 6. Modelo semelhante ao LES induzido por agonista de TLR7 em macacos cynomolgus. Dados de exemplo HKeyBio: anticorpos anti-dsDNA, IFN-α da pele, proteína urinária e histopatologia.

 Figura 7. Modelo semelhante ao LES induzido por agonista de TLR7 em camundongos C57BL/6. Dados de exemplo do HKeyBio: peso corporal, peso do baço, anticorpos séricos, populações de células imunológicas esplênicas e histopatologia renal.

Doença Inflamatória Intestinal (DII)

A DII abrange um grupo complexo de doenças caracterizadas por inflamação prolongada do trato gastrointestinal. Suas duas formas principais são a colite ulcerosa e a doença de Crohn.

 Figura 8. Modelo de colite induzida por DSS em primatas não humanos. Dados de exemplo do HKeyBio: índice de atividade da doença (DAI), índice endoscópico, anatomia do cólon e pontuações histopatológicas.

 Figura 9. Modelo de colite crônica induzida por DSS em camundongos C57BL/6. Dados de exemplo do HKeyBio: peso corporal, comprimento e peso do cólon, DAI, relação peso/comprimento do cólon e pontuação histopatológica.

Artrite Reumatóide (AR)

A AR é uma doença autoimune. A artrite induzida por colágeno é um modelo experimental autoimune induzido pela imunização com colágeno tipo II, um componente importante da cartilagem articular, em roedores suscetíveis, incluindo ratos e camundongos, e em primatas não humanos. Após a imunização, os animais desenvolvem poliartrite autoimune que compartilha múltiplas características clínicas e histológicas com a AR humana.

 Figura 10. Modelo de artrite induzida por colágeno em macacos cynomolgus. Dados de exemplo do HKeyBio: peso corporal, pontuação clínica, ALP/CRP sérica e IgG anticolágeno.

 Figura 11. Modelo CIA em camundongos DBA/1. Dados de exemplo do HKeyBio: peso corporal, pontuação clínica, PCR sérica, IL-6 articular e histologia articular.

HKeyBio também fornece modelos customizados para atender necessidades específicas de pesquisa. Acolhemos com satisfação as oportunidades de apoiar o desenvolvimento de medicamentos autoimunes e convidamos os investigadores a contactar-nos para discutir os seus projetos.

Referências

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 como suposto alvo terapêutico em doenças autoimunes e inflamatórias crônicas. Tendências imunol. 2024;45(8):580–596. Fonte

[2] Cartwright A, et al. Um degradador de cola molecular dirigido por VAV1, MRT-6160, reduz a inflamação das articulações em um modelo de doença autoimune de artrite induzida por colágeno. Artrite Reumatol. 2023;75(suprimento 9). Resumo da conferência e pôster associado do ACR 2023. Fonte

[3] Atlas de Proteína Humana. Informações sobre o gene VAV1. Cromossomo 19, citobanda p13.3; gene conjunto ENSG00000141968; Gene NCBI 7409. Fonte

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Função da atividade de troca de nucleotídeos de Vav1 no desenvolvimento e ativação de células T. Sinal Científico. 2009;2:ra83. Fonte

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. As proteínas da família Vav constituem pontos de ramificação díspares para vias de sinalização BCR distintas. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Fonte

[6] Terapêutica Monte Rosa. Contrato de licença global com a Novartis para desenvolver degradadores de cola molecular dirigidos por VAV1 moduladores de células T e B. 28 de outubro de 2024. Fonte

[7] Terapêutica Monte Rosa. Resultados financeiros e atualizações de negócios do primeiro trimestre de 2025. 8 de maio de 2025. Fonte

[8] Terapêutica Monte Rosa. Apresentação corporativa arquivada na Comissão de Valores Mobiliários dos EUA, janeiro de 2025; o slide 41 contém a histologia da colite e os painéis de citocinas correspondentes à Figura 2. Fonte

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, um degradador de cola molecular dirigido por VAV1, inibe a progressão da doença e a inflamação em um modelo de colite de transferência de células T. J Colite de Crohn. 2024;18(suplemento 1):i464. Resumo da conferência. Fonte

Sobre HKeyBio

HKeyBio, especialista em modelos de doenças autoimunes, é uma organização de pesquisa contratada pré-clínica (CRO) focada em serviços de eficácia in vivo para doenças autoimunes. Sua equipe técnica principal tem mais de 20 anos de experiência no desenvolvimento de medicamentos autoimunes. A empresa opera instalações de testes moleculares, celulares, de patologia, de pequenos animais e analíticos no Parque Industrial de Suzhou, juntamente com locais de pesquisa de primatas não humanos em Guangxi e Suzhou. Possui cerca de 60 funcionários, com líderes de projetos com mestrado ou doutorado. A equipe tem experiência no suporte a mais de 300 pedidos de novos medicamentos em investigação (IND) e é especializada em enfrentar desafios complexos durante o desenvolvimento de medicamentos autoimunes e submissão regulatória.

·  Mais de 20 modelos NHP de doenças autoimunes

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·  Experiência no suporte a mais de 300 aplicações IND em doenças autoimunes

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