HKeyBio industrikommentar

VAV1: Ett genombrott för att rikta in sig på ett utmanande protein för autoimmun sjukdom

Autoimmuna mål och modeller Series | Nummer 32

Ursprungligen publicerad på kinesiska den 10 juli 2025. Denna kommentar återspeglar information tillgänglig från och med den 10 juli 2025.

VAV1 integrerar immunreceptorsignalering genom både guanin-nukleotidbytesfaktor (GEF)-beroende aktivitet och GEF-oberoende ställningsfunktioner. Riktad nedbrytning erbjuder ett potentiellt sätt att modulera denna svårlägbara signalnod. Den här artikeln går igenom dess biologi, den tidiga utvecklingen av MRT-6160 och relevanta prekliniska sjukdomsmodeller.

Läsguide

01 VAV1 målöversikt

02 Mekanismer för VAV1-signalering

03 Framsteg inom VAV1-riktad läkemedelsutveckling

04 Potentiella indikationer och relevanta prekliniska modeller

01 VAV1 Målöversikt

VAV1 (Vav guanin nukleotid utbytesfaktor 1) är en medlem av VAV-familjen, tillsammans med VAV2 och VAV3. Den humana VAV1-genen är lokaliserad vid kromosom 19p13.3. VAV1 uttrycks övervägande i hematopoetiska linjer, inklusive T-celler, B-celler och makrofager. Dess definierande funktion är dubbel funktionalitet: den aktiverar Rho-familjens GTPaser som RAC1 genom sin GEF-aktivitet och fungerar också som en ställning som hjälper till att sätta ihop signalkomplex. Dessa kompletterande funktioner gör VAV1 till en central koordinator för immuncellsaktivering. [3]

02 Mekanismer för VAV1-signalering

VAV1 bidrar till utveckling, aktivering och funktionell reglering av både T-celler och B-celler. Denna dubbla roll gör det till ett potentiellt mål för autoimmun sjukdom för att modulera T- och B-cellssvar tillsammans.

T-cellsreceptorsignalering

Efter T-cellsreceptor (TCR)/CD3-engagemang stöder LCK-medierad fosforylering ZAP70-aktivering och sammansättningen av signalkomplex innehållande LAT och SLP-76. VAV1 interagerar med SLP-76 och andra komponenter genom dess SH2- och SH3-domäner. Dess GEF-aktivitet aktiverar RAC1 och relaterade GTPaser från Rho-familjen. Parallellt hjälper VAV1:s ställningsfunktioner till att koordinera receptor-proximal signalering, inklusive PLCγ1-kopplade kalcium- och proteinkinas C (PKC)-vägar. Det resulterande nätverket aktiverar transkriptionsfaktorer inklusive NFAT, NF-KB och AP-1, som reglerar T-cellsproliferation, differentiering och cytokinproduktion. Dessa är sammankopplade grenar snarare än en enda linjär GEF–RAC1–PLCγ1-väg. [4]

B-cellsreceptorsignalering

B-cellsreceptor (BCR) engagemang aktiverar proximala kinaser inklusive LYN och SYK och rekryterar adaptrar som BLNK/SLP-65. VAV1 deltar i signaleringskomplex som innehåller SLP-65, BTK och GRB2. Dess GEF-beroende aktivering av RAC1 och relaterade GTPaser, tillsammans med adapterfunktioner, hjälper till att koordinera BCR-svar som involverar PLCγ2-kopplad kalciumsignalering, PKC och mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPK). Nedströms transkriptionsfaktorer, inklusive NFAT och NF-KB, påverkar B-cellsaktivering, proliferation, antikroppsproduktion och immunsvar. Bidragen från VAV1 och andra VAV-familjemedlemmar varierar med celltyp och signaleringskontext. [5]

Tillsammans integrerar och överför VAV1:s GEF-beroende aktivering av Rho-familjens GTPaser och dess GEF-oberoende ställningsfunktioner signaler som reglerar T- och B-cells immunsvar.

 Figur 1. VAV1 i T- och B-cellsreceptorsignalering. Från Neurath och Berg [1], Figur 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Framsteg i VAV1-riktad läkemedelsutveckling

VAV1 har länge varit ett utmanande läkemedelsmål. Dess multidomänstruktur kombinerar GEF-aktivitet med ställningsfunktioner, den saknar en uppenbar konventionell bindningsficka med små molekyler och den delar betydande homologi med andra medlemmar i VAV-familjen. MRT-6160 har öppnat en ny väg genom dessa barriärer genom att selektivt bryta ned proteinet.

Tabell 1. VAV1-riktad läkemedelspipeline vid tidpunkten för den ursprungliga artikeln.

Utvecklad av Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 beskrivs som en förstklassig selektiv VAV1 molekylär limnedbrytare. Det verkar nedströms om T- och B-cellsreceptorer och kan minska pro-inflammatoriska cytokiner involverade i autoimmunitet. I oktober 2024 ingick Monte Rosa ett exklusivt globalt utvecklings- och kommersialiseringslicensavtal med Novartis för VAV1-nedbrytare, inklusive MRT-6160. Villkoren omfattade en förskottsbetalning på 150 miljoner USD och upp till 2,1 miljarder USD i potentiella utvecklings-, reglerings- och försäljningsmilstolpar, totalt 2,25 miljarder USD före royalties och vinstdelning. Novartis erhöll världsomspännande rättigheter och ansvar för utveckling från Fas 2 och framåt; Monte Rosa behöll ansvaret för Fas 1-studien. [6]

 Figur 2. MRT-6160 i en T-cellsöverföringsmodell av kolit: kolonhistologi och cytokinavläsningar. Monte Rosa Therapeutics företagspresentation [8]; den medföljande bilden krediterades 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Prekliniska studier rapporterade betydande minskningar av sjukdomsaktivitet i en T-cellsöverföringsmodell av kolit och en kollageninducerad artrit (CIA) modell. Oral MRT-6160 degraderade snabbt VAV1 in vivo i förhållande till läkemedelsexponering, medan cellulära studier visade koncentrationsberoende effekter på immuncellsaktivering och effektorfunktioner. [2,9] Dessa resultat stöder betydande terapeutisk potential för autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar, inklusive reumatoid artrit, multipel skleros, inflammatorisk tarmsjukdom och psoriasis. Med vidareutveckling och klinisk validering skulle detta tillvägagångssätt kunna ge nya behandlingsalternativ för patienter; Effektiviteten vid dessa mänskliga sjukdomar hade inte fastställts vid tidpunkten för den ursprungliga artikeln.

 Figur 3. MRT-6160 i en CIA-modell i DBA/1-möss: kliniska poäng, ledhistologi och histopatologiska poäng. Från Monte Rosa Therapeutics ACR 2023-affischen associerad med Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potentiella indikationer och relevanta prekliniska modeller

VAV1-riktade strategier kan ha bred tillämpbarhet över T- och/eller B-cellsmedierade autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar, vilket potentiellt sträcker sig till många av tillstånden som visas i figur 4. Detta är en terapeutisk hypotes över indikationer, snarare än bevis för att VAV1-nedbrytning är kliniskt effektiv i alla tillstånd.

Autoimmuna sjukdomar. Exempel inkluderar reumatoid artrit (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE), ulcerös kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD).

Kroniska inflammatoriska sjukdomar. Exempel inkluderar psoriasis, ankyloserande spondylit och juvenil idiopatisk artrit.

 Figur 4. Potentiellt indikationslandskap för VAV1-riktade terapier. Från Neurath och Berg [1], Figur 3; godkännande- och utredningssymboler av narkotikaklass återspeglar denna publikation från 2024. Frågetecken anger föreslagen VAV1-potential. © 2024 Författarna; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio utvecklar modeller över flera arter, stammar, mekanismer och sjukdomsundertyper. Dess portfölj inkluderar modeller som är relevanta för de sjukdomar som diskuterats ovan, och erbjuder prekliniska forskare ett brett urval av verktyg anpassade till målbiologi och klinisk översättning. Tillgängliga djurmodeller inkluderar följande:

Tabell 2. Relevanta autoimmuna sjukdomsmodeller som erbjuds av HKeyBio.

Förkortningar: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, icke-mänsklig primat; DSS, dextransulfatnatrium; TNBS, 2,4,6-trinitrobensensulfonsyra; TLR7, Toll-liknande receptor 7; AChR, acetylkolinreceptor. Dessa är representativa sjukdomsmodeller; kandidatspecifikt målengagemang och lämplighet kräver bekräftelse.

Representativ modelldata

Psoriasis (Pso)

Psoriasis är en hudsjukdom som orsakar utslag med kliande, fjällande plack, som vanligtvis drabbar knän, armbågar, bålen och hårbotten. Vid plackpsoriasis ger accelererad hudcellsomsättning torra, fjällande plack.

 Figur 5. IMQ-inducerad psoriasismodell i cynomolgus macaques. HKeyBio exempeldata: hudutseende, PASI-poäng, histopatologi och hud-IL-17/IL-36-mätningar.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

SLE är en komplex, heterogen sjukdom som kännetecknas av autoantikroppsproduktion och immunkomplexavsättning, följt av målvävnadsskada. Det är det tillstånd som de flesta hänvisar till som 'lupus.' Vanliga symtom inkluderar hudutslag, ledvärk eller svullnad (artrit), svullnad av fötter och runt ögonen, ofta på grund av njurpåverkan, extrem trötthet och låggradig feber.

 Figur 6. TLR7 agonist-inducerad SLE-liknande modell i cynomolgus makaker. HKeyBio exempeldata: anti-dsDNA-antikroppar, hud-IFN-α, urinprotein och histopatologi.

 Figur 7. TLR7 agonist-inducerad SLE-liknande modell i C57BL/6 möss. HKeyBio exempeldata: kroppsvikt, mjältvikt, serumantikroppar, mjältimmuncellspopulationer och njurhistopatologi.

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)

IBD omfattar en komplex grupp av sjukdomar som kännetecknas av långvarig inflammation i mag-tarmkanalen. Dess två huvudformer är ulcerös kolit och Crohns sjukdom.

 Figur 8. DSS-inducerad kolitmodell hos icke-mänskliga primater. HKeyBio exempeldata: sjukdomsaktivitetsindex (DAI), endoskopiskt index, kolonanatomi och histopatologipoäng.

 Figur 9. DSS-inducerad kronisk kolitmodell i C57BL/6-möss. HKeyBio exempeldata: kroppsvikt, kolonlängd och vikt, DAI, kolonvikt-till-längd-förhållande och histopatologisk poäng.

Reumatoid artrit (RA)

RA är en autoimmun sjukdom. Kollageninducerad artrit är en experimentell autoimmun modell inducerad genom immunisering med kollagen typ II, en huvudkomponent i ledbrosk, hos känsliga gnagare, inklusive råttor och möss, och hos icke-mänskliga primater. Efter immunisering utvecklar djur autoimmun polyartrit som delar flera kliniska och histologiska egenskaper med human RA.

 Figur 10. Kollageninducerad artritmodell i cynomolgus makaker. HKeyBio exempeldata: kroppsvikt, klinisk poäng, serum ALP/CRP och anti-kollagen IgG.

 Figur 11. CIA-modell i DBA/1-möss. HKeyBio exempeldata: kroppsvikt, klinisk poäng, serum-CRP, led-IL-6 och ledhistologi.

HKeyBio tillhandahåller också skräddarsydda modeller för att möta specifika forskningsbehov. Vi välkomnar möjligheter att stödja utveckling av autoimmuna läkemedel och bjuder in forskare att kontakta oss för att diskutera deras projekt.

Referenser

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 som ett förmodat terapeutiskt mål vid autoimmuna och kroniska inflammatoriska sjukdomar. Trender Immunol. 2024;45(8):580–596. Källa

[2] Cartwright A, et al. En VAV1-riktad molekylär limnedbrytare, MRT-6160, minskar ledinflammation i en kollageninducerad artrit autoimmun sjukdomsmodell. Artrit Reumatol. 2023;75 (tillägg 9). Konferensabstrakt och tillhörande ACR 2023-affisch. Källa

[3] Human Protein Atlas. VAV1-geninformation. kromosom 19, cytoband p13.3; Ensembl-gen ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Källa

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funktion av nukleotidutbytesaktiviteten hos Vav1 i T-cellsutveckling och aktivering. Sci-signal. 2009;2:ra83. Källa

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav familjens proteiner utgör olika förgreningspunkter för distinkta BCR-signalvägar. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Källa

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globalt licensavtal med Novartis för att utveckla T- och B-cellsmodulerande VAV1-riktade molekylära limnedbrytare. 28 oktober 2024. Källa

[7] Monte Rosa Therapeutics. Finansiella resultat för första kvartalet 2025 och affärsuppdateringar. 8 maj 2025. Källa

[8] Monte Rosa Therapeutics. Företagspresentation inlämnad till US Securities and Exchange Commission, januari 2025; objektglas 41 innehåller kolithistologi och cytokinpaneler som motsvarar figur 2. Källa

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, en VAV1-riktad molekylär limnedbrytare, hämmar sjukdomsprogression och inflammation i en T-cellsöverföringsmodell av kolit. J Crohns kolit. 2024;18(suppl 1):i464. Konferens abstrakt. Källa

Om HKeyBio

HKeyBio, specialisten på autoimmuna sjukdomsmodeller, är en preklinisk kontraktsforskningsorganisation (CRO) fokuserad på in vivo-effektivitetstjänster för autoimmun sjukdom. Dess tekniska kärnteam har mer än 20 års erfarenhet av utveckling av autoimmuna läkemedel. Företaget driver molekylära, cellulära, patologi-, smådjurs- och analytiska testanläggningar i Suzhou Industrial Park, tillsammans med forskningsplatser för icke-mänskliga primater i Guangxi och Suzhou. Det har närmare 60 anställda, med projektledare med magister- eller doktorsexamen. Teamet har erfarenhet av att stödja mer än 300 nya läkemedelsapplikationer (IND) och är specialiserade på att hantera komplexa utmaningar under utveckling av autoimmuna läkemedel och regulatoriska inlämningar.

·  20+ NHP-modeller av autoimmun sjukdom

·  200+ djurmodeller av autoimmun sjukdom

·  Erfarenhet av att stödja 300+ IND-applikationer inom autoimmuna sjukdomar

Ansvarsfriskrivning. Denna artikel tillhandahålls som referens och utgör inte investeringsrådgivning. Investerare som agerar på det gör det på egen risk. Utgivaren tar ingen ställning till de uttalanden och bedömningar som presenteras och lämnar inga uttryckliga eller underförstådda garantier om innehållets riktighet, tillförlitlighet eller fullständighet. Läsare bör använda den som referens och ta ansvar för sina egna beslut. Artiklar delas i informationssyfte. Om något innehåll gör intrång i dina rättigheter, kontakta oss så tar vi bort det.