Komentar HKeyBio industrije

VAV1: Proboj u ciljanju proteina za izazovne autoimune bolesti

Serija autoimunih meta i modela | Izdanje 32

Izvorno objavljeno na kineskom 10. srpnja 2025. Ovaj komentar odražava informacije dostupne od 10. srpnja 2025.

VAV1 integrira signaliziranje imunoloških receptora kroz aktivnosti ovisne o čimbeniku izmjene guanin nukleotida (GEF) i funkcije skele neovisne o GEF-u. Ciljana degradacija nudi potencijalni način za modulaciju ovog signalnog čvora koji je teško lijekirati. Ovaj članak daje pregled njegove biologije, ranog razvoja MRT-6160 i relevantnih pretkliničkih modela bolesti.

Vodič za čitanje

01 Pregled cilja VAV1

02 Mehanizmi VAV1 signalizacije

03 Napredak u razvoju lijekova usmjerenih na VAV1

04 Potencijalne indikacije i relevantni pretklinički modeli

01 Pregled cilja VAV1

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) član je obitelji VAV, uz VAV2 i VAV3. Ljudski gen VAV1 nalazi se na kromosomu 19p13.3. VAV1 se pretežno izražava u hematopoetskim linijama, uključujući T stanice, B stanice i makrofage. Njegova definirajuća značajka je dvostruka funkcionalnost: aktivira GTPaze Rho-obitelji kao što je RAC1 kroz svoju GEF aktivnost i također djeluje kao skela koja pomaže sastaviti signalne komplekse. Ove komplementarne funkcije čine VAV1 središnjim koordinatorom aktivacije imunoloških stanica. [3]

02 Mehanizmi VAV1 signalizacije

VAV1 doprinosi razvoju, aktivaciji i funkcionalnoj regulaciji i T i B stanica. Ova dvostruka uloga čini ga potencijalnom metom autoimune bolesti za zajedničko moduliranje odgovora T- i B-stanica.

Signalizacija T-staničnog receptora

Nakon uključivanja T-staničnog receptora (TCR)/CD3, fosforilacija posredovana LCK podržava aktivaciju ZAP70 i sastavljanje signalnih kompleksa koji sadrže LAT i SLP-76. VAV1 komunicira sa SLP-76 i drugim komponentama kroz svoje SH2 i SH3 domene. Njegova GEF aktivnost aktivira RAC1 i srodne GTPaze Rho-obitelji. Paralelno, VAV1-ove funkcije skele pomažu u koordinaciji receptor-proksimalne signalizacije, uključujući PLCγ1-vezane kalcijeve i proteinske kinaze C (PKC) puteve. Rezultirajuća mreža aktivira faktore transkripcije uključujući NFAT, NF-κB i AP-1, regulirajući proliferaciju T-stanica, diferencijaciju i proizvodnju citokina. To su međusobno povezane grane, a ne jedan linearni GEF–RAC1–PLCγ1 put. [4]

Signalizacija B-staničnog receptora

Uključivanje B-staničnog receptora (BCR) aktivira proksimalne kinaze uključujući LYN i SYK i regrutira adaptore kao što je BLNK/SLP-65. VAV1 sudjeluje u signalnim kompleksima koji sadrže SLP-65, BTK i GRB2. Njegova GEF-ovisna aktivacija RAC1 i srodnih GTPaza, zajedno s adaptorskim funkcijama, pomaže u koordinaciji BCR odgovora koji uključuju PLCγ2-povezanu signalizaciju kalcija, PKC i mitogen-aktivirane protein kinaze (MAPK). Nizvodni faktori transkripcije, uključujući NFAT i NF-κB, utječu na aktivaciju B-stanica, proliferaciju, proizvodnju antitijela i imunološke odgovore. Doprinosi VAV1 i drugih članova VAV obitelji variraju s tipom stanice i kontekstom signalizacije. [5]

Zajedno, VAV1-ova GEF-ovisna aktivacija Rho-obitelji GTPaza i njegove GEF-neovisne funkcije skele integriraju i prenose signale koji reguliraju imunološke odgovore T- i B-stanica.

 Slika 1. VAV1 u signalizaciji receptora T- i B-stanica. Od Neuratha i Berga [1], Slika 1. © 2024 Autori; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Napredak u VAV1-usmjerenom razvoju lijekova

VAV1 je dugo bio izazovna meta droga. Njegova višedomenska struktura kombinira aktivnost GEF-a s funkcijama skele, nedostaje mu očiti konvencionalni džep za vezivanje malih molekula i dijeli značajnu homologiju s drugim članovima VAV-obitelji. MRT-6160 otvorio je novi put kroz ove barijere selektivnom razgradnjom proteina.

Tablica 1. Cjevovod lijekova usmjeren VAV1 u vrijeme izvornog članka.

Razvijen od strane Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 je opisan kao prvi u klasi selektivni VAV1 molekularni degradator ljepila. Djeluje nizvodno od T- i B-staničnih receptora i može smanjiti proupalne citokine uključene u autoimunost. U listopadu 2024. Monte Rosa sklopila je ekskluzivni globalni ugovor o licenci za razvoj i komercijalizaciju s Novartisom za degradatore VAV1, uključujući MRT-6160. Uvjeti su uključivali 150 milijuna dolara plaćanja unaprijed i do 2,1 milijardu dolara u potencijalnim razvojnim, regulatornim i prodajnim prekretnicama, potencijalno ukupno 2,25 milijardi dolara prije tantijema i podjele dobiti. Novartis je dobio svjetska prava i odgovornost za razvoj od faze 2 nadalje; Monte Rosa je zadržala odgovornost za prvu fazu studije. [6]

 Slika 2. MRT-6160 u modelu prijenosa T-stanica kolitisa: histologija debelog crijeva i očitanja citokina. Monte Rosa Therapeutics korporativna prezentacija [8]; isporučena slika pripisana je 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Pretkliničke studije su izvijestile o značajnom smanjenju aktivnosti bolesti u modelu prijenosa T-stanica kolitisa i modelu artritisa izazvanog kolagenom (CIA). Oralni MRT-6160 brzo je razgradio VAV1 in vivo u odnosu na izloženost lijeku, dok su stanične studije pokazale učinke ovisne o koncentraciji na aktivaciju imunoloških stanica i efektorske funkcije. [2,9] Ovi rezultati podržavaju značajan terapijski potencijal za autoimune i upalne bolesti, uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, upalnu bolest crijeva i psorijazu. S daljnjim razvojem i kliničkom validacijom, ovaj bi pristup mogao pružiti nove mogućnosti liječenja za pacijente; učinkovitost u ovim ljudskim bolestima nije bila utvrđena u vrijeme izvornog članka.

 Slika 3. MRT-6160 u CIA modelu kod DBA/1 miševa: klinički rezultati, histologija zglobova i histopatološki rezultati. S postera Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 povezanog s Cartwrightom i sur. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potencijalne indikacije i relevantni pretklinički modeli

Strategije usmjerene na VAV1 mogu imati široku primjenjivost na autoimune i upalne bolesti posredovane T- i/ili B-stanicama, potencijalno se proširujući na mnoga stanja prikazana na slici 4. Ovo je terapijska hipoteza za sve indikacije, a ne dokaz da je razgradnja VAV1 klinički učinkovita u svakom stanju.

Autoimune bolesti. Primjeri uključuju reumatoidni artritis (RA), sistemski eritematozni lupus (SLE), ulcerozni kolitis (UC) i Crohnovu bolest (CD).

Kronične upalne bolesti. Primjeri uključuju psorijazu, ankilozantni spondilitis i juvenilni idiopatski artritis.

 Slika 4. Potencijalni krajolik indikacija za terapije usmjerene na VAV1. Od Neuratha i Berga [1], slika 3; simboli za odobrenje klase lijekova i istrage odražavaju tu publikaciju iz 2024. Upitnici označavaju predloženi VAV1 potencijal. © 2024 Autori; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio razvija modele za više vrsta, sojeva, mehanizama i podtipova bolesti. Njegov portfelj uključuje modele relevantne za gore spomenute bolesti, nudeći predkliničkim istraživačima širok izbor alata usklađenih s ciljnom biologijom i kliničkim prijevodom. Dostupni životinjski modeli uključuju sljedeće:

Tablica 2. Relevantni modeli autoimunih bolesti koje nudi HKeyBio.

Kratice: IMQ, imikvimod; IL, interleukin; NHP, nečovjekoliki primat; DSS, natrijev dekstran sulfat; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzensulfonska kiselina; TLR7, Toll-like receptor 7; AChR, acetilkolinski receptor. Ovo su reprezentativni modeli bolesti; ciljni angažman i prikladnost specifičan za kandidata zahtijevaju potvrdu.

Reprezentativni podaci modela

Psorijaza (Pso)

Psorijaza je kožna bolest koja uzrokuje osip sa svrbežom, ljuskavim plakovima, koji obično zahvaćaju koljena, laktove, trup i vlasište. Kod psorijaze s plakovima, ubrzana izmjena stanica kože stvara suhe, ljuskave plakove.

 Slika 5. Model psorijaze izazvan IMQ-om kod cynomolgus makakija. HKeyBio primjer podataka: izgled kože, PASI rezultat, histopatologija i mjerenja kožnog IL-17/IL-36.

Sistemski eritematozni lupus (SLE)

SLE je složena, heterogena bolest koju karakterizira stvaranje autoantitijela i taloženje imunološkog kompleksa, praćeno oštećenjem ciljnog tkiva. To je stanje koje većina ljudi naziva 'lupus'. Uobičajeni simptomi uključuju osip na koži, bolove ili oticanje zglobova (artritis), oticanje stopala i oko očiju, često zbog zahvaćenosti bubrega, ekstremni umor i nisku temperaturu.

 Slika 6. Model sličan SLE-u induciran agonistom TLR7 kod makaki cynomolgus. HKeyBio primjer podataka: anti-dsDNA antitijela, kožni IFN-α, urinarni protein i histopatologija.

 Slika 7. Model sličan SLE-u induciran agonistom TLR7 u C57BL/6 miševa. HKeyBio primjer podataka: tjelesna težina, težina slezene, antitijela u serumu, populacije imunoloških stanica slezene i histopatologija bubrega.

Upalna bolest crijeva (IBD)

IBD obuhvaća složenu skupinu bolesti karakteriziranih dugotrajnom upalom probavnog trakta. Njegova dva glavna oblika su ulcerozni kolitis i Crohnova bolest.

 Slika 8. DSS-inducirani model kolitisa kod primata koji nisu ljudi. HKeyBio primjer podataka: indeks aktivnosti bolesti (DAI), endoskopski indeks, anatomija debelog crijeva i histopatološki rezultati.

 Slika 9. DSS-inducirani model kroničnog kolitisa kod C57BL/6 miševa. HKeyBio primjer podataka: tjelesna težina, duljina i težina debelog crijeva, DAI, omjer težine i duljine debelog crijeva i histopatološki rezultat.

Reumatoidni artritis (RA)

RA je autoimuna bolest. Artritis izazvan kolagenom je eksperimentalni autoimuni model izazvan imunizacijom kolagenom tipa II, glavnom komponentom zglobne hrskavice, kod osjetljivih glodavaca, uključujući štakore i miševe, te kod primata koji nisu ljudi. Nakon imunizacije, životinje razvijaju autoimuni poliartritis koji dijeli više kliničkih i histoloških značajki s ljudskim RA.

 Slika 10. Model artritisa izazvanog kolagenom kod makaki cynomolgus. HKeyBio primjer podataka: tjelesna težina, klinički rezultat, serumski ALP/CRP i anti-kolagenski IgG.

 Slika 11. CIA model kod DBA/1 miševa. HKeyBio primjer podataka: tjelesna težina, klinički rezultat, serumski CRP, zglobni IL-6 i histologija zgloba.

HKeyBio također nudi prilagođene modele za ispunjavanje specifičnih istraživačkih potreba. Pozdravljamo mogućnosti podrške razvoju autoimunih lijekova i pozivamo istraživače da nas kontaktiraju kako bismo razgovarali o svojim projektima.

Reference

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 kao pretpostavljena terapijska meta u autoimunim i kroničnim upalnim bolestima. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Izvor

[2] Cartwright A, et al. Molekularni degradator ljepila usmjeren VAV1, MRT-6160, smanjuje upalu zglobova u modelu autoimune bolesti artritisa izazvanog kolagenom. Reumatološki artritis. 2023; 75 (dodatak 9). Konferencijski sažetak i pripadajući poster ACR 2023. Izvor

[3] Atlas ljudskih proteina. Informacije o genu VAV1. Kromosom 19, citoband p13.3; Ensembl gen ENSG00000141968; NCBI gen 7409. Izvor

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funkcija aktivnosti izmjene nukleotida Vav1 u razvoju i aktivaciji T stanica. Sci Signal. 2009;2:ra83. Izvor

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav obiteljski proteini čine različite točke grananja za različite BCR signalne putove. Eur J Immunol. 2020;50:1912-1928. Izvor

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globalni licencni ugovor s Novartisom za unaprjeđenje razgradivača molekularnog ljepila usmjerenog na VAV1 koji moduliraju T- i B-stanice. 28. listopada 2024. Izvor

[7] Monte Rosa Therapeutics. Financijski rezultati i poslovne novosti za prvo tromjesečje 2025. 8. svibnja 2025. Izvor

[8] Monte Rosa Therapeutics. Korporativna prezentacija podnesena Komisiji za vrijednosne papire i burzu SAD-a, siječanj 2025.; slajd 41 sadrži histologiju kolitisa i ploče citokina koji odgovaraju slici 2. Izvor

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, molekularni degradator ljepila usmjeren VAV1, inhibira napredovanje bolesti i upalu u modelu prijenosa T-stanica kolitisa. J Crohnov kolitis. 2024;18(dodatak 1):i464. Konferencijski sažetak. Izvor

O HKeyBio

HKeyBio, specijalist za modele autoimunih bolesti, pretklinička je ugovorna istraživačka organizacija (CRO) usmjerena na usluge in vivo učinkovitosti za autoimune bolesti. Njegov glavni tehnički tim ima više od 20 godina iskustva u razvoju autoimunih lijekova. Tvrtka upravlja objektima za molekularna, stanična, patološka i analitička ispitivanja na malim životinjama u industrijskom parku Suzhou, zajedno s mjestima za istraživanje neljudskih primata u Guangxiju i Suzhou. Ima gotovo 60 zaposlenih, a voditelji projekata su magistri ili doktori znanosti. Tim ima iskustvo u podršci više od 300 istražnih aplikacija za nove lijekove (IND) i specijaliziran je za rješavanje složenih izazova tijekom razvoja autoimunih lijekova i podnošenja propisa.

·  20+ NHP modela autoimunih bolesti

·  200+ životinjskih modela autoimunih bolesti

·  Iskustvo podržavanja 300+ IND aplikacija u autoimunim bolestima

Odricanje. Ovaj članak služi kao referenca i ne predstavlja investicijski savjet. Ulagači koji djeluju na njemu čine to na vlastitu odgovornost. Izdavač ne zauzima nikakav stav o izjavama i prosudbama koje su predstavljene i ne daje nikakvo izričito ili prešutno jamstvo u vezi točnosti, pouzdanosti ili potpunosti sadržaja. Čitatelji bi ga trebali koristiti kao referencu i preuzeti odgovornost za vlastite odluke. Članci se dijele u informativne svrhe. Ako bilo koji sadržaj krši vaša prava, kontaktirajte nas i mi ćemo ga ukloniti.