Komentár HKeyBio Industry

VAV1: Prielom v zacielení na náročný proteín autoimunitných chorôb

Séria autoimunitných cieľov a modelov | Vydanie 32

Pôvodne uverejnené v čínštine 10. júla 2025. Tento komentár odráža informácie dostupné k 10. júlu 2025.

VAV1 integruje signalizáciu imunitných receptorov prostredníctvom aktivity závislej od guanínového nukleotidového výmenného faktora (GEF) a funkcií lešenia nezávislých od GEF. Cielená degradácia ponúka potenciálny spôsob modulácie tohto ťažko liečiteľného signalizačného uzla. Tento článok sa zaoberá jej biológiou, skorým vývojom MRT-6160 a príslušnými predklinickými modelmi chorôb.

Návod na čítanie

01 Prehľad cieľa VAV1

02 Mechanizmy signalizácie VAV1

03 Pokrok vo vývoji liekov riadených VAV1

04 Potenciálne indikácie a relevantné predklinické modely

01 Prehľad cieľa VAV1

VAV1 (Vav guanínový nukleotidový výmenný faktor 1) je členom rodiny VAV spolu s VAV2 a VAV3. Ľudský gén VAV1 sa nachádza na chromozóme 19p13.3. VAV1 je exprimovaný prevažne v hematopoetických líniách, vrátane T buniek, B buniek a makrofágov. Jeho definujúcou vlastnosťou je dvojitá funkčnosť: aktivuje GTPázy z rodiny Rho, ako je RAC1, prostredníctvom svojej aktivity GEF a tiež pôsobí ako lešenie, ktoré pomáha zostavovať signálne komplexy. Tieto komplementárne funkcie robia z VAV1 centrálneho koordinátora aktivácie imunitných buniek. [3]

02 Mechanizmy signalizácie VAV1

VAV1 prispieva k vývoju, aktivácii a funkčnej regulácii T buniek aj B buniek. Táto dvojitá úloha z neho robí potenciálny cieľ autoimunitného ochorenia na moduláciu odpovedí T- a B-buniek spoločne.

Signalizácia receptora T-buniek

Po zapojení T-bunkového receptora (TCR)/CD3 fosforylácia sprostredkovaná LCK podporuje aktiváciu ZAP70 a zostavenie signálnych komplexov obsahujúcich LAT a SLP-76. VAV1 interaguje s SLP-76 a ďalšími komponentmi prostredníctvom svojich domén SH2 a SH3. Jeho aktivita GEF aktivuje RAC1 a súvisiace GTPázy z rodiny Rho. Paralelne funkcie lešenia VAV1 pomáhajú koordinovať receptorovo-proximálnu signalizáciu, vrátane dráh vápnika a proteínkinázy C (PKC) viazanej na PLCy1. Výsledná sieť aktivuje transkripčné faktory vrátane NFAT, NF-KB a AP-1, reguluje proliferáciu T-buniek, diferenciáciu a produkciu cytokínov. Sú to skôr prepojené vetvy než jedna lineárna dráha GEF–RAC1–PLCγ1. [4]

Signalizácia B-bunkového receptora

Zapojenie B-bunkového receptora (BCR) aktivuje proximálne kinázy vrátane LYN a SYK a získava adaptéry, ako je BLNK/SLP-65. VAV1 sa podieľa na signálnych komplexoch obsahujúcich SLP-65, BTK a GRB2. Jeho aktivácia RAC1 a príbuzných GTPáz závislá od GEF spolu s funkciami adaptéra pomáha koordinovať reakcie BCR zahŕňajúce vápnikovú signalizáciu spojenú s PLCy2, PKC a mitogénom aktivované proteínkinázy (MAPK). Následné transkripčné faktory, vrátane NFAT a NF-KB, ovplyvňujú aktiváciu B-buniek, proliferáciu, produkciu protilátok a imunitné reakcie. Príspevky VAV1 a iných členov rodiny VAV sa líšia podľa typu bunky a signalizačného kontextu. [5]

Spoločne VAV1 GEF-dependentná aktivácia Rho-rodiny GTPáz a jej GEF-nezávislé funkcie lešenia integrujú a prenášajú signály, ktoré regulujú imunitné reakcie T- a B-buniek.

 Obrázok 1. VAV1 v signalizácii receptorov T- a B-buniek. Od Neuratha a Berga [1], obrázok 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Pokrok vo vývoji liekov riadený VAV1

VAV1 je už dlho náročným drogovým cieľom. Jeho multidoménová štruktúra kombinuje aktivitu GEF s funkciami lešenia, chýba mu zrejmá konvenčná väzbová kapsa pre malé molekuly a zdieľa podstatnú homológiu s ostatnými členmi rodiny VAV. MRT-6160 otvoril novú cestu cez tieto bariéry selektívnou degradáciou proteínu.

Tabuľka 1. VAV1-riadený liekový kanál v čase pôvodného článku.

MRT-6160, vyvinutý spoločnosťou Monte Rosa Therapeutics, je opísaný ako prvotriedny selektívny degradátor molekulárneho lepidla VAV1. Pôsobí downstream od receptorov T- a B-buniek a môže redukovať prozápalové cytokíny zapojené do autoimunity. V októbri 2024 Monte Rosa uzavrela exkluzívnu globálnu licenčnú zmluvu na vývoj a komercializáciu so spoločnosťou Novartis pre degradátory VAV1, vrátane MRT-6160. Podmienky zahŕňali platbu vopred vo výške 150 miliónov USD a potenciálne míľniky vývoja, regulácie a predaja až do výšky 2,1 miliardy USD, čo predstavuje potenciálnu celkovú sumu 2,25 miliardy USD pred honorármi a podielom na zisku. Novartis získal celosvetové práva a zodpovednosť za vývoj od fázy 2; Monte Rosa si ponechala zodpovednosť za štúdiu 1. fázy. [6]

 Obrázok 2. MRT-6160 v modeli kolitídy prenosu T-buniek: histológia hrubého čreva a hodnoty cytokínov. Firemná prezentácia Monte Rosa Therapeutics [8]; dodaný obrázok bol pripísaný 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Predklinické štúdie zaznamenali významné zníženie aktivity ochorenia na modeli kolitídy prenosu T-buniek a na modeli artritídy vyvolanej kolagénom (CIA). Perorálna MRT-6160 rýchlo degradovala VAV1 in vivo vo vzťahu k expozícii liečivu, zatiaľ čo bunkové štúdie ukázali účinky závislé od koncentrácie na aktiváciu imunitných buniek a efektorové funkcie. [2,9] Tieto výsledky podporujú značný terapeutický potenciál pri autoimunitných a zápalových ochoreniach, vrátane reumatoidnej artritídy, roztrúsenej sklerózy, zápalového ochorenia čriev a psoriázy. S ďalším vývojom a klinickým overovaním by tento prístup mohol poskytnúť pacientom nové možnosti liečby; účinnosť pri týchto ľudských ochoreniach nebola v čase vydania pôvodného článku stanovená.

 Obrázok 3. MRT-6160 v modeli CIA u myší DBA/1: klinické skóre, kĺbová histológia a histopatologické skóre. Z plagátu Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 spojeného s Cartwrightom a kol. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potenciálne indikácie a relevantné predklinické modely

Stratégie zamerané na VAV1 môžu mať širokú použiteľnosť pri autoimunitných a zápalových ochoreniach sprostredkovaných T- a/alebo B-bunkami, ktoré sa potenciálne môžu rozšíriť na mnohé stavy znázornené na obrázku 4. Toto je skôr terapeutická hypotéza naprieč indikáciami, než dôkaz, že degradácia VAV1 je klinicky účinná pri každom stave.

Autoimunitné ochorenia. Príklady zahŕňajú reumatoidnú artritídu (RA), systémový lupus erythematosus (SLE), ulceróznu kolitídu (UC) a Crohnovu chorobu (CD).

Chronické zápalové ochorenia. Príklady zahŕňajú psoriázu, ankylozujúcu spondylitídu a juvenilnú idiopatickú artritídu.

 Obrázok 4. Krajina potenciálnych indikácií pre terapie zamerané na VAV1. Od Neuratha a Berga [1], obrázok 3; Symboly schválenia a vyšetrovania triedy liekov odrážajú túto publikáciu z roku 2024. Otázniky označujú navrhovaný potenciál VAV1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio vyvíja modely naprieč viacerými druhmi, kmeňmi, mechanizmami a podtypmi chorôb. Jeho portfólio zahŕňa modely relevantné pre choroby diskutované vyššie a ponúka predklinickým výskumníkom široký výber nástrojov v súlade s cieľovou biológiou a klinickým prekladom. Dostupné modely zvierat zahŕňajú:

Tabuľka 2. Relevantné modely autoimunitných ochorení ponúkané HKeyBio.

Skratky: IMQ, imiquimod; IL, interleukín; NHP, primát (okrem človeka); DSS, dextránsulfát sodný; TNBS, kyselina 2,4,6-trinitrobenzénsulfónová; TLR7, Toll-like receptor 7; AChR, acetylcholínový receptor. Toto sú reprezentatívne modely chorôb; zapojenie a vhodnosť konkrétneho kandidáta vyžadujú potvrdenie.

Údaje reprezentatívneho modelu

psoriáza (psoriáza)

Psoriáza je kožné ochorenie, ktoré spôsobuje vyrážku so svrbivými, šupinatými plakmi, ktoré bežne postihujú kolená, lakte, trup a pokožku hlavy. Pri psoriáze s plakmi zrýchlená výmena kožných buniek vytvára suché, šupinaté plaky.

 Obrázok 5. IMQ-indukovaný model psoriázy u makakov cynomolgus. Príklady údajov HKeyBio: vzhľad pokožky, skóre PASI, histopatológia a merania IL-17/IL-36 na koži.

Systémový lupus erythematosus (SLE)

SLE je komplexné, heterogénne ochorenie charakterizované tvorbou autoprotilátok a ukladaním imunokomplexov, po ktorých nasleduje poškodenie cieľového tkaniva. Je to stav, ktorý väčšina ľudí označuje ako 'lupus'. Bežné príznaky zahŕňajú kožnú vyrážku, bolesť alebo opuch kĺbov (artritídu), opuch nôh a okolia očí, často v dôsledku postihnutia obličiek, extrémnu únavu a horúčku nízkeho stupňa.

 Obrázok 6. Model podobný SLE indukovaný agonistom TLR7 u makakov cynomolgus. Príklady údajov HKeyBio: protilátky anti-dsDNA, kožný IFN-α, proteín v moči a histopatológia.

 Obrázok 7. Model podobný SLE indukovaný agonistom TLR7 u myší C57BL/6. Príklady údajov HKeyBio: telesná hmotnosť, hmotnosť sleziny, sérové ​​protilátky, populácie imunitných buniek sleziny a histopatológia obličiek.

Zápalové ochorenie čriev (IBD)

IBD zahŕňa komplexnú skupinu ochorení charakterizovaných dlhodobým zápalom gastrointestinálneho traktu. Jeho dve hlavné formy sú ulcerózna kolitída a Crohnova choroba.

 Obrázok 8. Model kolitídy vyvolanej DSS u primátov (okrem človeka). Príklady údajov HKeyBio: index aktivity ochorenia (DAI), endoskopický index, anatómia hrubého čreva a histopatologické skóre.

 Obrázok 9. DSS-indukovaný model chronickej kolitídy u myší C57BL/6. Príklady údajov HKeyBio: telesná hmotnosť, dĺžka a hmotnosť hrubého čreva, DAI, pomer hmotnosti k dĺžke hrubého čreva a histopatologické skóre.

Reumatoidná artritída (RA)

RA je autoimunitné ochorenie. Kolagénom indukovaná artritída je experimentálny autoimunitný model indukovaný imunizáciou kolagénom typu II, hlavnou zložkou kĺbovej chrupavky, u citlivých hlodavcov, vrátane potkanov a myší, a u primátov (okrem človeka). Po imunizácii sa u zvierat vyvinie autoimunitná polyartritída, ktorá zdieľa viaceré klinické a histologické znaky s ľudskou RA.

 Obrázok 10. Kolagénom indukovaný model artritídy u makakov cynomolgus. Príklady údajov HKeyBio: telesná hmotnosť, klinické skóre, sérová ALP/CRP a anti-kolagén IgG.

 Obrázok 11. Model CIA u myší DBA/1. Príklady údajov HKeyBio: telesná hmotnosť, klinické skóre, CRP v sére, kĺbový IL-6 a histológia kĺbov.

HKeyBio tiež poskytuje prispôsobené modely, ktoré spĺňajú špecifické výskumné potreby. Vítame príležitosti na podporu vývoja autoimunitných liekov a pozývame výskumníkov, aby nás kontaktovali a prediskutovali svoje projekty.

Referencie

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 ako predpokladaný terapeutický cieľ pri autoimunitných a chronických zápalových ochoreniach. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Zdroj

[2] Cartwright A, a kol. VAV1-riadený degradátor molekulárneho lepidla, MRT-6160, znižuje zápal kĺbov v modeli autoimunitného ochorenia artritídy vyvolanej kolagénom. Artritída Reumatol. 2023; 75 (dodatok 9). Konferenčný abstrakt a súvisiaci poster ACR 2023. Zdroj

[3] Atlas ľudských bielkovín. Informácie o géne VAV1. chromozóm 19, cytopásik p13.3; Ensembl gén ENSG00000141968; NCBI gén 7409. Zdroj

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, a kol. Funkcia aktivity výmeny nukleotidov Vav1 pri vývoji a aktivácii T buniek. Sci Signal. 2009;2:ra83. Zdroj

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Proteíny rodiny Vav tvoria rôzne miesta vetvenia pre odlišné signálne dráhy BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Zdroj

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globálna licenčná zmluva so spoločnosťou Novartis na zlepšenie degradátorov molekulárnych lepidiel s moduláciou VAV1 na T- a B-bunky. 28. októbra 2024. Zdroj

[7] Monte Rosa Therapeutics. Finančné výsledky a obchodné aktualizácie za prvý štvrťrok 2025. 8. mája 2025. Zdroj

[8] Monte Rosa Therapeutics. Firemná prezentácia podaná Komisii pre cenné papiere a burzu USA, január 2025; sklíčko 41 obsahuje histologické a cytokínové panely kolitídy zodpovedajúce obrázku 2. Zdroj

[9] Cartwright A, a kol. P164: MRT-6160, VAV1-riadený degradátor molekulárneho lepidla, inhibuje progresiu ochorenia a zápal v modeli kolitídy prenosu T-buniek. J Crohnova kolitída. 2024;18(dodatok 1):i464. Abstrakt z konferencie. Zdroj

O HKeyBio

HKeyBio, špecialista na modely autoimunitných chorôb, je predklinická zmluvná výskumná organizácia (CRO) zameraná na in vivo služby účinnosti autoimunitných chorôb. Jej hlavný technický tím má viac ako 20-ročné skúsenosti s vývojom autoimunitných liekov. Spoločnosť prevádzkuje molekulárne, bunkové, patologické zariadenia, zariadenia na testovanie malých zvierat a analytické testovacie zariadenia v priemyselnom parku Suzhou spolu s výskumnými pracoviskami primátov v Guangxi a Suzhou. Má takmer 60 zamestnancov, pričom vedúci projektov majú magisterský alebo doktorandský titul. Tím má skúsenosti s podporou viac ako 300 skúmaných aplikácií nových liekov (IND) a špecializuje sa na riešenie zložitých výziev počas vývoja autoimunitných liekov a regulačného podávania.

·  20+ NHP modelov autoimunitného ochorenia

·  200+ zvieracích modelov autoimunitných ochorení

·  Skúsenosti s podporou 300+ aplikácií IND pri autoimunitných ochoreniach

Vylúčenie zodpovednosti. Tento článok slúži ako referencia a nepredstavuje investičné poradenstvo. Investori, ktorí tak konajú, tak robia na vlastné riziko. Vydavateľ nezaujíma žiadne stanovisko k prezentovaným vyhláseniam a úsudkom a neposkytuje žiadnu výslovnú ani implicitnú záruku týkajúcu sa presnosti, spoľahlivosti alebo úplnosti obsahu. Čitatelia by ho mali použiť ako referenciu a prevziať zodpovednosť za svoje vlastné rozhodnutia. Články sú zdieľané na informačné účely. Ak nejaký obsah porušuje vaše práva, kontaktujte nás a my ho odstránime.