HKeyBio iparági kommentár

VAV1: Áttörés egy kihívást jelentő autoimmun betegség fehérje megcélzásában

Autoimmun célpontok és modellek sorozat | 32. szám

Eredetileg kínaiul tették közzé 2025. július 10-én. Ez a kommentár a 2025. július 10-én elérhető információkat tükrözi.

A VAV1 integrálja az immunreceptor jelátvitelt mind a guanin nukleotidcsere faktor (GEF) függő aktivitásán, mind a GEF-független állványzati funkciókon keresztül. A célzott degradáció potenciális módot kínál ennek a nehezen gyógyszerható jelzőcsomópontnak a modulálására. Ez a cikk áttekinti a biológiáját, az MRT-6160 korai fejlődését és a releváns preklinikai betegségmodelleket.

Olvasási útmutató

01 VAV1 cél áttekintése

02 A VAV1 jelzés mechanizmusai

03 Haladás a VAV1 által irányított gyógyszerfejlesztésben

04 Lehetséges javallatok és releváns preklinikai modellek

01 VAV1 Cél áttekintése

A VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) a VAV család tagja, a VAV2 és VAV3 mellett. A humán VAV1 gén a 19p13.3 kromoszómán található. A VAV1 túlnyomórészt hematopoietikus vonalakban expresszálódik, beleértve a T-sejteket, B-sejteket és makrofágokat. Meghatározó jellemzője a kettős funkcionalitás: GEF-aktivitása révén aktiválja a Rho-családba tartozó GTPázokat, például a RAC1-et, és egyben állványként is működik, amely segíti a jelátviteli komplexumok összeállítását. Ezek a kiegészítő funkciók teszik a VAV1-et az immunsejtek aktiválásának központi koordinátorává. [3]

02 A VAV1 jelzés mechanizmusai

A VAV1 hozzájárul mind a T-sejtek, mind a B-sejtek fejlődéséhez, aktiválásához és funkcionális szabályozásához. Ez a kettős szerep potenciális autoimmun betegségek célpontjává teszi a T- és B-sejtes válaszok együttes modulálására.

T-sejt-receptor jelzés

A T-sejt receptor (TCR)/CD3 kapcsolódást követően az LCK által közvetített foszforiláció támogatja a ZAP70 aktiválását és a LAT-t és SLP-76-ot tartalmazó jelátviteli komplexek összeállítását. A VAV1 kölcsönhatásba lép az SLP-76-tal és más komponensekkel az SH2 és SH3 doménjein keresztül. GEF-aktivitása aktiválja a RAC1-et és a rokon Rho-családba tartozó GTPázokat. Ezzel párhuzamosan a VAV1 scaffolding funkciói segítik a receptor-proximális jelátvitel koordinálását, beleértve a PLCγ1-hez kapcsolódó kalcium és protein kináz C (PKC) útvonalakat. A létrejövő hálózat aktiválja a transzkripciós faktorokat, köztük az NFAT-ot, az NF-κB-t és az AP-1-et, szabályozva a T-sejtek proliferációját, differenciálódását és citokintermelését. Ezek egymással összefüggő ágak, nem pedig egyetlen lineáris GEF-RAC1-PLCγ1 útvonal. [4]

B-sejt-receptor jelzés

A B-sejt receptor (BCR) kapcsolat aktiválja a proximális kinázokat, beleértve a LYN-t és a SYK-t, és olyan adaptereket toboroz, mint a BLNK/SLP-65. A VAV1 részt vesz az SLP-65-öt, BTK-t és GRB2-t tartalmazó jelátviteli komplexekben. A RAC1 és a kapcsolódó GTPázok GEF-függő aktiválása az adapter funkcióival együtt segíti a BCR válaszok koordinálását, beleértve a PLCγ2-kapcsolt kalcium jelátvitelt, a PKC-t és a mitogén aktivált protein kinázokat (MAPK). A downstream transzkripciós faktorok, beleértve az NFAT-ot és az NF-κB-t, befolyásolják a B-sejtek aktivációját, proliferációját, antitesttermelését és az immunválaszokat. A VAV1 és más VAV-családtagok hozzájárulása a sejttípustól és a jelátviteli környezettől függően változik. [5]

A VAV1 Rho-családba tartozó GTPázok GEF-függő aktiválása és GEF-független állványzati funkciói együtt integrálják és továbbítják a T- és B-sejtes immunválaszokat szabályozó jeleket.

 1. ábra: VAV1 a T- és B-sejt receptor jelátvitelben. Neurathtól és Bergtől [1], 1. ábra. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Haladás a VAV1 által irányított gyógyszerfejlesztésben

A VAV1 régóta kihívást jelentő gyógyszercélpont. Többdoménes szerkezete egyesíti a GEF-aktivitást az állványzati funkciókkal, hiányzik belőle a nyilvánvaló hagyományos kismolekulás kötőzseb, és lényeges homológiát mutat a VAV-család többi tagjával. Az MRT-6160 új utat nyitott ezeken a korlátokon keresztül a fehérje szelektív lebontásával.

1. táblázat: VAV1 által irányított gyógyszervezeték az eredeti cikk idején.

A Monte Rosa Therapeutics által kifejlesztett MRT-6160 az első osztályú szelektív VAV1 molekuláris ragasztó lebontó. A T- és B-sejt receptorok után hat, és csökkentheti az autoimmunitásban szerepet játszó gyulladást elősegítő citokineket. 2024 októberében a Monte Rosa exkluzív globális fejlesztési és kereskedelmi licencszerződést kötött a Novartis-szal a VAV1 degradátorokra, köztük az MRT-6160-ra. A feltételek 150 millió dolláros előleget és legfeljebb 2,1 milliárd dollár potenciális fejlesztési, szabályozási és értékesítési mérföldköveket tartalmaztak, összesen 2,25 milliárd dollárt a jogdíjak és a nyereségrészesedés előtt. A Novartis a 2. fázistól kezdve világszerte megszerezte a fejlesztési jogokat és felelősséget; Monte Rosa továbbra is felelős volt az 1. fázisú vizsgálatért. [6]

 2. ábra: MRT-6160 a vastagbélgyulladás T-sejt transzfer modelljében: vastagbélszövettan és citokinleolvasások. Monte Rosa Therapeutics vállalati bemutató [8]; a mellékelt képet 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji' írták jóvá. © Monte Rosa Therapeutics.

A preklinikai vizsgálatok a betegség aktivitásának szignifikáns csökkenéséről számoltak be a vastagbélgyulladás T-sejt transzfer modelljében és a kollagén által kiváltott ízületi gyulladás (CIA) modelljében. Az orális MRT-6160 gyorsan lebontotta a VAV1-et in vivo a gyógyszerexpozícióhoz képest, míg a sejtes vizsgálatok koncentrációfüggő hatásokat mutattak ki az immunsejtek aktiválására és az effektor funkciókra. [2,9] Ezek az eredmények jelentős terápiás lehetőségeket támasztanak alá az autoimmun és gyulladásos betegségek, köztük a rheumatoid arthritis, a sclerosis multiplex, a gyulladásos bélbetegség és a pikkelysömör esetében. További fejlesztéssel és klinikai validációval ez a megközelítés új kezelési lehetőségeket kínálhat a betegek számára; Az eredeti cikk megjelenésekor még nem igazolták a hatékonyságot ezekben az emberi betegségekben.

 3. ábra: MRT-6160 CIA modellben DBA/1 egerekben: klinikai pontszámok, ízületi szövettani és kórszövettani pontszámok. A Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 poszterről, amely Cartwright és munkatársaihoz kapcsolódik. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Lehetséges indikációk és releváns preklinikai modellek

A VAV1-re irányított stratégiák széles körben alkalmazhatók a T- és/vagy B-sejt által közvetített autoimmun és gyulladásos betegségekben, potenciálisan a 4. ábrán bemutatott állapotok közül sokra kiterjedhetnek. Ez egy terápiás hipotézis az indikációk között, nem pedig annak bizonyítéka, hogy a VAV1 lebomlása klinikailag hatékony minden állapotban.

Autoimmun betegségek. Ilyenek például a rheumatoid arthritis (RA), a szisztémás lupus erythematosus (SLE), a colitis ulcerosa (UC) és a Crohn-betegség (CD).

Krónikus gyulladásos betegségek. Ilyen például a pikkelysömör, a spondylitis ankylopoetica és a juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás.

 4. ábra: A VAV1 által irányított terápiák lehetséges indikációs környezete. Neurathtól és Bergtől [1], 3. ábra; a gyógyszerosztály jóváhagyási és vizsgálati szimbólumai ezt a 2024-es kiadványt tükrözik. A kérdőjelek a javasolt VAV1 potenciált jelölik. © 2024 A szerzők; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

A HKeyBio modelleket fejleszt több fajra, törzsre, mechanizmusra és betegség-altípusra. Portfóliója a fent tárgyalt betegségekre vonatkozó modelleket tartalmaz, amelyek a preklinikai kutatók számára a célbiológiához és a klinikai fordításhoz igazodó eszközök széles választékát kínálják. A rendelkezésre álló állatmodellek a következők:

2. táblázat: A HKeyBio által kínált releváns autoimmun betegségmodellek.

Rövidítések: IMQ, imikimod; IL, interleukin; NHP, nem humán főemlős; DSS, nátrium-dextrán-szulfát; TNBS, 2,4,6-trinitro-benzolszulfonsav; TLR7, Toll-like receptor 7; AChR, acetilkolin receptor. Ezek reprezentatív betegségmodellek; a jelölt-specifikus célelkötelezettség és alkalmasság megerősítést igényel.

Reprezentatív modelladatok

Psoriasis (Pso)

A pikkelysömör egy bőrbetegség, amely viszkető, hámló plakkokkal járó kiütést okoz, amely általában a térdeket, könyököket, törzset és fejbőrt érinti. A plakkos pikkelysömörben a bőrsejtek felgyorsult cseréje száraz, pikkelyes plakkokat hoz létre.

 5. ábra: IMQ-indukált pikkelysömör modell cynomolgus makákókban. HKeyBio példaadatok: bőr megjelenése, PASI pontszám, kórszövettani és bőr IL-17/IL-36 mérések.

Szisztémás lupusz erythematosus (SLE)

Az SLE egy összetett, heterogén betegség, amelyet autoantitest termelés és immunkomplex lerakódás jellemez, majd célszöveti károsodás. Ez az az állapot, amelyet a legtöbben 'lupusnak' emlegetnek. A gyakori tünetek közé tartozik a bőrkiütés, ízületi fájdalom vagy duzzanat (ízületi gyulladás), a láb és a szem körüli duzzanat, gyakran a veseérintettség következtében, a rendkívüli fáradtság és az alacsony láz.

 6. ábra: TLR7 agonista által kiváltott SLE-szerű modell cynomolgus makákókban. HKeyBio példaadatok: anti-dsDNS antitestek, bőr IFN-α, vizeletfehérje és kórszövettan.

 7. ábra: TLR7 agonista által kiváltott SLE-szerű modell C57BL/6 egerekben. HKeyBio példaadatok: testtömeg, lép tömege, szérum antitestek, lép immunsejt-populációi és vese kórszövettana.

Gyulladásos bélbetegség (IBD)

Az IBD a betegségek komplex csoportját öleli fel, amelyeket a gyomor-bél traktus hosszú távú gyulladása jellemez. Két fő formája a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség.

 8. ábra: DSS-indukált vastagbélgyulladás modell nem humán főemlősökben. HKeyBio példaadatok: betegségaktivitási index (DAI), endoszkópos index, vastagbélanatómia és kórszövettani pontszámok.

 9. ábra: DSS-indukált krónikus vastagbélgyulladás modellje C57BL/6 egerekben. HKeyBio példaadatok: testtömeg, vastagbél hossza és tömege, DAI, vastagbéltömeg-hossz arány és kórszövettani pontszám.

Rheumatoid arthritis (RA)

Az RA egy autoimmun betegség. A kollagén által kiváltott ízületi gyulladás egy kísérleti autoimmun modell, amelyet II-es típusú kollagénnel, az ízületi porcok egyik fő összetevőjével végzett immunizálással indukálnak fogékony rágcsálókban, köztük patkányokban és egerekben, valamint főemlősökben. Az immunizálást követően az állatokban autoimmun polyarthritis alakul ki, amely számos klinikai és szövettani jellemzővel rendelkezik, mint a humán RA.

 10. ábra Kollagén által kiváltott ízületi gyulladás modell cynomolgus makákókban. HKeyBio példaadatok: testsúly, klinikai pontszám, szérum ALP/CRP és anti-kollagén IgG.

 11. ábra: CIA modell DBA/1 egerekben. HKeyBio példaadatok: testtömeg, klinikai pontszám, szérum CRP, ízületi IL-6 és ízületi szövettan.

A HKeyBio testreszabott modelleket is kínál, hogy megfeleljen a konkrét kutatási igényeknek. Üdvözöljük az autoimmun gyógyszerfejlesztés támogatásának lehetőségét, és felkérjük a kutatókat, hogy lépjenek kapcsolatba velünk projektjeik megvitatására.

Hivatkozások

[1] Neurath MF, Berg LJ. A VAV1 feltételezett terápiás célpont autoimmun és krónikus gyulladásos betegségekben. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Forrás

[2] Cartwright A, et al. A VAV1 által irányított molekuláris ragasztó lebontó, az MRT-6160 csökkenti az ízületi gyulladást a kollagén által kiváltott arthritis autoimmun betegség modelljében. Arthritis Rheumatol. 2023;75 (9. kiegészítés). Konferencia absztrakt és kapcsolódó ACR 2023 poszter. Forrás

[3] Human Protein Atlas. VAV1 gén információ. 19. kromoszóma, p13.3 citosáv; Ensembl gén ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Forrás

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O et al. A Vav1 nukleotidcsere aktivitásának funkciója a T-sejtek fejlődésében és aktiválásában. Sci Signal. 2009;2:ra83. Forrás

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. A Vav család fehérjéi eltérő elágazási pontokat alkotnak a különböző BCR jelátviteli útvonalakhoz. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Forrás

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globális licencmegállapodás a Novartis-szal a T- és B-sejt-moduláló VAV1-re irányított molekuláris ragasztóbontó anyagok fejlesztésére. 2024. október 28. Forrás

[7] Monte Rosa Therapeutics. 2025 első negyedévi pénzügyi eredmények és üzleti frissítések. 2025. május 8. Forrás

[8] Monte Rosa Therapeutics. Az Egyesült Államok Értékpapír- és Tőzsdefelügyeletéhez benyújtott vállalati prezentáció, 2025. január; A 41. dia a 2. ábrának megfelelő vastagbélgyulladás szövettani és citokin paneleket tartalmazza. Forrás

[9] Cartwright A, et al. P164: Az MRT-6160, egy VAV1 által irányított molekuláris ragasztó lebontó, gátolja a betegség progresszióját és a gyulladást a vastagbélgyulladás T-sejt transzfer modelljében. J Crohn vastagbélgyulladás. 2024;18 (1. kiegészítés):i464. Konferencia absztrakt. Forrás

A HKeyBio-ról

A HKeyBio, az autoimmun betegségek modell specialistája egy preklinikai szerződéses kutatási szervezet (CRO), amely az autoimmun betegségek in vivo hatékonysági szolgáltatásaira összpontosít. Alapvető műszaki csapata több mint 20 éves tapasztalattal rendelkezik az autoimmun gyógyszerek fejlesztésében. A vállalat molekuláris, sejtes, patológiai, kisállat- és analitikai vizsgálati létesítményeket üzemeltet a Suzhou Industrial Parkban, valamint nem humán főemlősök kutatóhelyeit Guangxiban és Suzhouban. Közel 60 alkalmazottat foglalkoztat, a projektvezetők mester- vagy doktori fokozattal rendelkeznek. A csapat tapasztalattal rendelkezik több mint 300 új vizsgálati gyógyszer (IND) alkalmazás támogatásában, és az autoimmun gyógyszerfejlesztés és a szabályozási benyújtás során felmerülő összetett kihívások kezelésére specializálódott.

·  Az autoimmun betegségek 20+ NHP modellje

·  200+ autoimmun betegség állatmodellje

·  Több mint 300 IND alkalmazás támogatásában szerzett tapasztalat autoimmun betegségekben

Jogi nyilatkozat. Ez a cikk referenciaként szolgál, és nem minősül befektetési tanácsnak. Azok a befektetők, akik ennek megfelelően cselekszenek, ezt saját kockázatukra teszik. A kiadó nem foglal állást a bemutatott állításokkal és ítéletekkel kapcsolatban, és nem vállal kifejezett vagy hallgatólagos garanciát a tartalom pontosságára, megbízhatóságára vagy teljességére vonatkozóan. Az olvasóknak referenciaként kell használniuk, és felelősséget kell vállalniuk saját döntéseikért. A cikkek információs célokat szolgálnak. Ha bármely tartalom sérti az Ön jogait, kérjük, lépjen kapcsolatba velünk, és eltávolítjuk.