HKeyBio салбарын тайлбар

VAV1: Хүнд хэцүү аутоиммун өвчний уургийг онилсон нээлт

Autoimmune Targets & Models Series | 32 дугаар

Анх Хятад хэл дээр 2025 оны 7-р сарын 10-нд нийтлэгдсэн. Энэхүү тайлбар нь 2025 оны 7-р сарын 10-ны өдрийн мэдээллийг тусгасан болно.

VAV1 нь гуанин нуклеотидын солилцооны хүчин зүйлээс (GEF) хамааралтай үйл ажиллагаа болон GEF-ээс хамааралгүй бэхэлгээний функцээр дамжуулан дархлаа-рецепторын дохиололыг нэгтгэдэг. Зорилтот доройтол нь энэхүү эм хэрэглэхэд хэцүү дохионы зангилааг өөрчлөх боломжит арга замыг санал болгодог. Энэ нийтлэлд түүний биологи, MRT-6160-ийн эхэн үеийн хөгжил, клиникийн өмнөх өвчний холбогдох загваруудыг авч үздэг.

Унших гарын авлага

01 VAV1 зорилтот тойм

02 VAV1 дохиоллын механизм

03 VAV1-ээр удирдуулсан эмийн бүтээн байгуулалтын ахиц дэвшил

04 Болзошгүй заалтууд болон эмнэлзүйн өмнөх холбогдох загварууд

01 VAV1 Зорилтот тойм

VAV1 (Vav гуанин нуклеотидын солилцооны хүчин зүйл 1) нь VAV2 ба VAV3-ийн зэрэгцээ VAV гэр бүлийн гишүүн юм. Хүний VAV1 ген нь 19p13.3 хромосом дээр байрладаг. VAV1 нь голчлон гематопоэтик удам, түүний дотор Т эс, В эс, макрофагуудад илэрдэг. Үүний онцлог шинж чанар нь хос функц юм: энэ нь GEF-ийн үйл ажиллагаагаар RAC1 зэрэг Rho-гэр бүлийн GTPases-ийг идэвхжүүлж, дохионы цогцолборыг угсрахад туслах шатын үүргийг гүйцэтгэдэг. Эдгээр нэмэлт функцууд нь VAV1-ийг дархлааны эсийн идэвхжүүлэлтийн төв зохицуулагч болгодог. [3]

02 VAV1 дохиоллын механизм

VAV1 нь Т эс болон В эсийг хөгжүүлэх, идэвхжүүлэх, үйл ажиллагааны зохицуулалтад хувь нэмэр оруулдаг. Энэхүү давхар үүрэг нь түүнийг Т ба В эсийн хариу урвалыг зохицуулах аутоиммун өвчний боломжит зорилт болгодог.

T-эсийн рецепторын дохиолол

Т-эсийн рецептор (TCR)/CD3-ийн оролцооны дараа LCK-ээр дамжсан фосфоржилт нь ZAP70-ийн идэвхжүүлэлт болон LAT болон SLP-76 агуулсан дохионы цогцолборуудын угсралтыг дэмждэг. VAV1 нь SH2 болон SH3 домэйнуудаараа дамжуулан SLP-76 болон бусад бүрэлдэхүүн хэсгүүдтэй харьцдаг. Түүний GEF үйл ажиллагаа нь RAC1 болон холбогдох Rho-гэр бүлийн GTPases-ийг идэвхжүүлдэг. Үүний зэрэгцээ VAV1-ийн бэхэлгээний функцүүд нь рецептор-проксимал дохиолол, үүнд PLCγ1-холбогдсон кальци ба уураг киназа С (PKC) замыг зохицуулахад тусалдаг. Үүссэн сүлжээ нь NFAT, NF-κB, AP-1 зэрэг транскрипцийн хүчин зүйлсийг идэвхжүүлж, Т эсийн тархалт, ялгарал, цитокины үйлдвэрлэлийг зохицуулдаг. Эдгээр нь нэг шугаман GEF–RAC1–PLCγ1 зам гэхээсээ илүү хоорондоо холбогдсон салбарууд юм. [4]

В-эсийн рецепторын дохиолол

В-эсийн рецептор (BCR)-ийн оролцоо нь LYN, SYK зэрэг проксимал киназуудыг идэвхжүүлж, BLNK/SLP-65 зэрэг адаптеруудыг ажилд авдаг. VAV1 нь SLP-65, BTK, GRB2 агуулсан дохионы цогцолборуудад оролцдог. RAC1 ба холбогдох GTPases-ийн GEF-аас хамааралтай идэвхжүүлэлт нь адаптер функцүүдийн хамт PLCγ2-холбогдсон кальцийн дохиолол, PKC болон митогенээр идэвхжсэн уургийн киназа (MAPKs)-тай холбоотой BCR-ийн хариу үйлдлийг зохицуулахад тусалдаг. NFAT ба NF-κB зэрэг доод транскрипцийн хүчин зүйлүүд нь В-эсийн идэвхжилт, тархалт, эсрэгбие үүсэх, дархлааны хариу урвалд нөлөөлдөг. VAV1 болон бусад VAV-гэр бүлийн гишүүдийн оруулсан хувь нэмэр нь эсийн төрөл болон дохионы контекстээс хамаарч өөр өөр байдаг. [5]

VAV1-ийн GEF-аас хамааралтай Rho-гэр бүлийн GTPase-ийн идэвхжүүлэлт ба түүний GEF-ээс хамааралгүй бэхэлгээний функцууд нь Т ба В эсийн дархлааны хариу урвалыг зохицуулдаг дохиог нэгтгэж, дамжуулдаг.

 Зураг 1. Т ба В эсийн рецепторын дохиолол дахь VAV1. Нейрат, Берг нараас [1], Зураг 1. © 2024 Зохиогчид; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 VAV1-ийн чиглэлтэй эмийн хөгжилд гарсан ахиц

VAV1 нь удаан хугацааны туршид мансууруулах бодисын зорилтот бүлэг байсаар ирсэн. Түүний олон домэйн бүтэц нь GEF-ийн үйл ажиллагааг шат дамжлагатай хослуулсан, жижиг молекулыг холбодог ердийн халаасгүй, VAV-гэр бүлийн бусад гишүүдтэй ихээхэн ижил төстэй байдаг. MRT-6160 нь уургийг сонгон задлах замаар эдгээр саадыг давах шинэ замыг нээсэн.

Хүснэгт 1. Анхны нийтлэлийн үед VAV1-ээр удирдуулсан эмийн хоолой.

Monte Rosa Therapeutics-ийн боловсруулсан MRT-6160 нь хамгийн анхны сонгомол VAV1 молекул цавуу задлагч гэж тодорхойлсон. Энэ нь Т ба В-эсийн рецепторуудын доод хэсэгт үйлчилдэг бөгөөд аутоиммунд оролцдог үрэвслийн эсрэг цитокинуудыг бууруулж чаддаг. 2024 оны 10-р сард Монте Роса нь MRT-6160 зэрэг VAV1-ийг доройтуулагчдад зориулсан Novartis-тай дэлхийн хөгжүүлэлт, арилжааны тусгай зөвшөөрлийн гэрээ байгуулсан. Нөхцөлүүд нь 150 сая ам.долларын урьдчилгаа төлбөр, 2.1 тэрбум ам.доллар хүртэлх бүтээн байгуулалт, зохицуулалт, борлуулалтын чухал үе шатуудаас бүрдэх ба ашигт малтмалын нөөц ашигласны төлбөр болон ашгийг хуваахаас өмнөх нийт 2.25 тэрбум долларыг багтаасан болно. Novartis 2-р шатнаас эхлэн дэлхий даяар хөгжлийн эрх, үүрэг хариуцлагыг олж авсан; Монте Роза 1-р шатны судалгааны хариуцлагыг хэвээр үлдээсэн. [6]

 Зураг 2. Колитын Т эсийн шилжүүлгийн загварт MRT-6160: бүдүүн гэдэсний гистологи ба цитокины уншилт. Monte Rosa Therapeutics компанийн танилцуулга [8]; нийлүүлсэн зургийг 'Синь Яо Ли Рэн Би Жи'-д оруулсан. © Monte Rosa Therapeutics.

Эмнэлзүйн өмнөх судалгаагаар колит болон коллагенаар өдөөгдсөн артрит (CIA) загварт Т-эс шилжүүлэх загварт өвчний идэвхжил мэдэгдэхүйц буурсан гэж мэдээлсэн. Амны хөндийн MRT-6160 нь VAV1-ийг in vivo-ийн хордлоготой холбоотойгоор хурдан задалдаг бол эсийн судалгаагаар дархлааны эсийн идэвхжил, эффекторын үйл ажиллагаанд концентрацаас хамааралтай нөлөө үзүүлсэн байна. [2,9] Эдгээр үр дүн нь ревматоид артрит, олон склероз, гэдэсний үрэвсэлт өвчин, псориаз зэрэг аутоиммун болон үрэвсэлт өвчнийг эмчлэхэд ихээхэн ач холбогдолтой юм. Цаашид хөгжүүлж, эмнэлзүйн баталгаажуулалт хийснээр энэ арга нь өвчтөнд эмчилгээний шинэ хувилбаруудыг өгөх болно; Хүний эдгээр өвчинд үзүүлэх үр нөлөө нь анхны нийтлэлийг гаргах үед тогтоогдоогүй байсан.

 Зураг 3. DBA/1 хулганын ТТГ-ын загварт MRT-6160: эмнэлзүйн оноо, үе мөчний гистологи, гистопатологийн оноо. Cartwright нартай холбоотой Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 зурагт хуудаснаас. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Болзошгүй заалт ба клиникийн өмнөх холбогдох загварууд

VAV1-ээр удирдуулсан стратеги нь T- ба/эсвэл В-эсээр дамждаг аутоиммун ба үрэвсэлт өвчинд өргөн хэрэглэгдэх боломжтой бөгөөд Зураг 4-т үзүүлсэн олон нөхцөл байдалд хүрч болзошгүй. Энэ нь VAV1-ийн доройтол нь бүх нөхцөл байдалд эмнэлзүйн хувьд үр дүнтэй болохыг нотлохоос илүү заалт бүхий эмчилгээний таамаглал юм.

Аутоиммун өвчин. Тухайлбал, ревматоид артрит (RA), системийн чонон хөрвөс (SLE), шархлаат колит (UC), Кроны өвчин (CD) орно.

Архаг үрэвсэлт өвчин. Жишээ нь: psoriasis, ankylosing spondylitis, өсвөр насны идиопатик артрит.

 Зураг 4. VAV1-д чиглэсэн эмчилгээний боломжит заалтын ландшафт. Нейрат, Берг нараас [1], Зураг 3; эмийн ангиллын зөвшөөрөл, мөрдөн байцаалтын тэмдэг нь 2024 оны хэвлэлийг тусгадаг. Асуултын тэмдэг нь санал болгож буй VAV1 боломжийг илэрхийлнэ. © 2024 Зохиогчид; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio нь олон төрөл зүйл, омог, механизм, өвчний дэд төрлүүдийн загваруудыг боловсруулдаг. Түүний багцад дээр дурдсан өвчинтэй холбоотой загварууд багтсан бөгөөд клиникийн өмнөх судлаачдад зорилтот биологи, клиник орчуулгатай нийцсэн өргөн сонголттой хэрэгслийг санал болгодог. Боломжит амьтдын загварт дараахь зүйлс орно.

Хүснэгт 2. HKeyBio-ийн санал болгож буй аутоиммун өвчний холбогдох загварууд.

Товчлол: IMQ, imiquimod; IL, интерлейкин; NHP, хүн биш примат; DSS, натрийн декстран сульфат; TNBS, 2,4,6-тринитробензолсульфон хүчил; TLR7, төлбөртэй төстэй рецептор 7; AChR, ацетилхолин рецептор. Эдгээр нь өвчний төлөөллийн загварууд юм; нэр дэвшигчийн тодорхой зорилтот оролцоо, тохирох эсэх нь баталгаажуулалтыг шаарддаг.

Төлөөлөгчийн загвар өгөгдөл

Psoriasis (Pso)

Psoriasis нь ихэвчлэн өвдөг, тохой, их бие, хуйханд нөлөөлдөг загатнах, хайрст үлд товруу бүхий тууралт үүсгэдэг арьсны өвчин юм. Псориазын товрууны үед арьсны эсийн солилцоо түргэссэнээр хуурай, хайрст үлд товруу үүсдэг.

 Зураг 5. Циномолгус макакагийн IMQ-ээр үүсгэгдсэн псориазын загвар. HKeyBio жишээ өгөгдөл: арьсны төрх байдал, PASI оноо, гистопатологи, арьсны IL-17/IL-36 хэмжилт.

Системийн чонон хөрвөс (SLE)

SLE нь аутоэсрэгбие үүсэх, дархлааны цогцолбор хуримтлагдах, дараа нь зорилтот эдэд гэмтэл учруулдаг нарийн төвөгтэй, нэг төрлийн өвчин юм. Энэ нь ихэнх хүмүүс 'чононгон' гэж нэрлэдэг өвчин юм. Нийтлэг шинж тэмдгүүдэд арьсны тууралт, үе мөч өвдөх, хавдах (үе мөчний үрэвсэл), хөл болон нүдний эргэн тойронд хавагнах зэрэг нь ихэвчлэн бөөрний гэмтэл, хэт ядаргаа, бага зэрэг халуурах зэрэг болно.

 Зураг 6. Циномолгус макакагийн TLR7 агонистоор өдөөгдсөн SLE-тэй төстэй загвар. HKeyBio жишээ өгөгдөл: anti-dsDNA эсрэгбие, арьсны IFN-α, шээсний уураг, гистопатологи.

 Зураг 7. C57BL/6 хулганад TLR7 агонистоор өдөөгдсөн SLE-тэй төстэй загвар. HKeyBio жишээ өгөгдөл: биеийн жин, дэлүүний жин, ийлдэс дэх эсрэгбие, дэлүүний дархлааны эсийн популяци, бөөрний гистопатологи.

Гэдэсний үрэвсэлт өвчин (IBD)

IBD нь ходоод гэдэсний замын урт хугацааны үрэвслээр тодорхойлогддог цогц өвчнийг хамардаг. Үүний хоёр үндсэн хэлбэр нь шархлаат колит ба Кроны өвчин юм.

 Зураг 8. Хүний бус приматуудын DSS-ээр өдөөгдсөн колитийн загвар. HKeyBio жишээ өгөгдөл: өвчний идэвхжлийн индекс (DAI), дурангийн индекс, бүдүүн гэдэсний анатоми, гистопатологийн оноо.

 Зураг 9. C57BL/6 хулганад DSS-ээр үүсгэгдсэн архаг колитийн загвар. HKeyBio жишээ өгөгдөл: биеийн жин, бүдүүн гэдэсний урт ба жин, DAI, бүдүүн гэдэсний жин ба уртын харьцаа, гистопатологийн оноо.

Ревматоид артрит (RA)

RA нь аутоиммун өвчин юм. Коллагенаар өдөөгдсөн артрит нь мэдрэмтгий мэрэгч амьтад, тэр дундаа харх, хулгана, мөн хүн биш приматуудад үе мөчний мөгөөрсний гол бүрэлдэхүүн хэсэг болох II төрлийн коллагенаар дархлаажуулснаар үүсдэг туршилтын аутоиммун загвар юм. Дархлаажуулалтын дараа амьтдад аутоиммун полиартрит үүсдэг бөгөөд энэ нь хүний ​​​​RA-тай олон эмнэлзүйн болон гистологийн шинж чанартай байдаг.

 Зураг 10. Cinomolgus macaques дахь коллагенаар өдөөгдсөн артритын загвар. HKeyBio жишээ өгөгдөл: биеийн жин, эмнэлзүйн оноо, ийлдсийн ALP/CRP, коллагены эсрэг IgG.

 Зураг 11. DBA/1 хулгана дахь ТТГ-ын загвар. HKeyBio жишээ өгөгдөл: биеийн жин, эмнэлзүйн оноо, ийлдсийн CRP, үе мөчний IL-6, үе мөчний гистологи.

HKeyBio нь судалгааны тодорхой хэрэгцээг хангахын тулд тохируулсан загваруудыг санал болгодог. Бид аутоиммун эмийн хөгжлийг дэмжих боломжуудыг сайшааж, судлаачдыг өөрсдийн төслүүдийг хэлэлцэхийн тулд бидэнтэй холбоо барихыг урьж байна.

Лавлагаа

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 нь аутоиммун ба архаг үрэвсэлт өвчний эмчилгээний зорилго юм. Иммунолын чиг хандлага. 2024;45(8):580–596. Эх сурвалж

[2] Cartwright A, et al. VAV1-ээр удирдуулсан молекул цавуу задлагч MRT-6160 нь коллагенаар өдөөгдсөн артрит аутоиммун өвчний загварт үе мөчний үрэвслийг бууруулдаг. Артрит ревматол. 2023;75(нэмэлт 9). Хурлын хураангуй болон холбогдох ACR 2023 зурагт хуудас. Эх сурвалж

[3] Хүний уургийн атлас. VAV1 генийн мэдээлэл. Хромосом 19, цитобанд p13.3; Ансемблийн ген ENSG00000141968; NCBI ген 7409. Эх сурвалж

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Т эсийн хөгжил, идэвхжил дэх Vav1-ийн нуклеотидын солилцооны үйл ажиллагаа. Шинжлэх ухааны дохио. 2009;2:ра83. Эх сурвалж

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav гэр бүлийн уургууд нь ялгаатай BCR дохионы замуудын хувьд ялгаатай салбарлах цэгүүдийг бүрдүүлдэг. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Эх сурвалж

[6] Монте Роза эмчилгээний эм. Novartis-тай хийсэн дэлхийн лицензийн гэрээ нь T- ба В-эсийн модуляцтай VAV1-ээр удирдуулсан молекул цавуу задлагчийг сайжруулах. 2024 оны аравдугаар сарын 28. Эх сурвалж

[7] Монте Роза эмчилгээний эм. 2025 оны эхний улирлын санхүүгийн үр дүн, бизнесийн шинэчлэл. 2025 оны тавдугаар сарын 8. Эх сурвалж

[8] Монте Роза эмчилгээний эм. АНУ-ын Үнэт цаас, биржийн хороонд ирүүлсэн компанийн танилцуулга, 2025 оны 1-р сар; 41-р слайд нь 2-р зурагт харгалзах колитийн гистологи болон цитокины хавтангуудыг агуулна. Эх сурвалж

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, VAV1-ээр удирдуулсан молекул цавуу задлагч нь колитийн Т-эсийн шилжүүлгийн загварт өвчний явц, үрэвслийг дарангуйлдаг. J Crohns колит. 2024;18(нэмэлт 1):i464. Хурлын хураангуй. Эх сурвалж

HKeyBio-ийн тухай

HKeyBio, аутоиммун өвчний загварын мэргэжилтэн нь аутоиммун өвчний үед in vivo үр дүнтэй үйлчилгээ үзүүлэхэд чиглэсэн клиникийн өмнөх гэрээт судалгааны байгууллага (CRO) юм. Түүний үндсэн техникийн баг нь аутоиммун эм боловсруулах чиглэлээр 20 гаруй жилийн туршлагатай. Тус компани нь Сужоугийн аж үйлдвэрийн парк дахь молекул, эс, эмгэг судлал, жижиг амьтад, аналитик шинжилгээний байгууламжууд болон Гуанси, Сужоу дахь хүн бус приматын судалгааны газруудтай хамтран ажилладаг. Энэ нь 60 орчим ажилтантай, төслийн удирдагчид магистр, докторын зэрэгтэй. Тус баг нь 300 гаруй судалгааны шинэ эмийн (IND) хэрэглээг дэмжсэн туршлагатай бөгөөд аутоиммун эм боловсруулах, зохицуулалт хийх явцад тулгарч буй нарийн төвөгтэй сорилтуудыг шийдвэрлэх чиглэлээр мэргэшсэн.

·  Аутоиммун өвчний 20+ NHP загвар

·  Аутоиммун өвчний 200 гаруй амьтны загвар

·  Аутоиммун өвчний үед 300+ IND програмыг дэмжиж байсан туршлагатай

Татгалзах. Энэ нийтлэлийг лавлагаа болгон өгсөн бөгөөд хөрөнгө оруулалтын зөвлөгөө биш юм. Үүн дээр ажиллаж байгаа хөрөнгө оруулагчид эрсдэлээ өөрөө дааж хийдэг. Нийтлэгч нь танилцуулсан мэдэгдэл, дүгнэлтийн талаар ямар ч байр суурь эзэлдэггүй бөгөөд агуулгын үнэн зөв, найдвартай, бүрэн байдлын талаар шууд болон далд баталгаа өгдөггүй. Уншигчид үүнийг лавлагаа болгон ашиглаж, шийдвэрийнхээ төлөө хариуцлага хүлээх ёстой. Нийтлэлийг мэдээллийн зорилгоор хуваалцдаг. Хэрэв ямар нэгэн контент таны эрхийг зөрчвөл бидэнтэй холбоо барина уу, бид үүнийг устгах болно.