Comentariul industriei HKeyBio

VAV1: O descoperire în țintirea unei proteine ​​provocate de boli autoimune

Seria de ținte și modele autoimune | Problema 32

Publicat inițial în chineză pe 10 iulie 2025. Acest comentariu reflectă informațiile disponibile începând cu 10 iulie 2025.

VAV1 integrează semnalizarea receptorului imun atât prin activitatea dependentă de factorul de schimb de nucleotide guanină (GEF), cât și prin funcțiile de schelă independente de GEF. Degradarea țintită oferă o modalitate potențială de a modula acest nod de semnalizare dificil de medicamentat. Acest articol revizuiește biologia sa, dezvoltarea timpurie a MRT-6160 și modelele relevante de boli preclinice.

Ghid de lectură

01 Prezentare generală a țintei VAV1

02 Mecanisme de semnalizare VAV1

03 Progres în dezvoltarea medicamentelor direcționate de VAV1

04 Indicații potențiale și modele preclinice relevante

01 Prezentare generală a țintei VAV1

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) este un membru al familiei VAV, alături de VAV2 și VAV3. Gena VAV1 umană este localizată la cromozomul 19p13.3. VAV1 este exprimat predominant în liniile hematopoietice, inclusiv celulele T, celulele B și macrofagele. Caracteristica sa definitorie este funcționalitatea dublă: activează GTPazele din familia Rho, cum ar fi RAC1, prin activitatea sa GEF și, de asemenea, acționează ca o schelă care ajută la asamblarea complexelor de semnalizare. Aceste funcții complementare fac din VAV1 un coordonator central al activării celulelor imune. [3]

02 Mecanisme de semnalizare VAV1

VAV1 contribuie la dezvoltarea, activarea și reglarea funcțională atât a celulelor T, cât și a celulelor B. Acest rol dublu îl face o țintă potențială a bolii autoimune pentru modularea răspunsurilor celulelor T și B împreună.

Semnalizarea receptorilor de celule T

După angajarea receptorului de celule T (TCR)/CD3, fosforilarea mediată de LCK sprijină activarea ZAP70 și asamblarea complexelor de semnalizare care conțin LAT și SLP-76. VAV1 interacționează cu SLP-76 și alte componente prin domeniile sale SH2 și SH3. Activitatea sa GEF activează RAC1 și GTPazele din familia Rho aferente. În paralel, funcțiile de schelă ale VAV1 ajută la coordonarea semnalizării receptorului proximal, inclusiv căile de calciu și protein kinazei C (PKC) legate de PLCγ1. Rețeaua rezultată activează factorii de transcripție, inclusiv NFAT, NF-kB și AP-1, reglând proliferarea celulelor T, diferențierea și producția de citokine. Acestea sunt ramuri interconectate mai degrabă decât o singură cale liniară GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

Semnalizarea receptorilor de celule B

Angajarea receptorului de celule B (BCR) activează kinazele proximale, inclusiv LYN și SYK și recrutează adaptori precum BLNK/SLP-65. VAV1 participă la complexele de semnalizare care conțin SLP-65, BTK și GRB2. Activarea sa dependentă de GEF a RAC1 și a GTPazelor asociate, împreună cu funcțiile adaptorului, ajută la coordonarea răspunsurilor BCR care implică semnalizarea calciului legată de PLCγ2, PKC și protein kinazele activate de mitogen (MAPK). Factorii de transcripție din aval, inclusiv NFAT și NF-kB, influențează activarea celulelor B, proliferarea, producția de anticorpi și răspunsurile imune. Contribuțiile VAV1 și ale altor membri ai familiei VAV variază în funcție de tipul celulei și contextul de semnalizare. [5]

Împreună, activarea VAV1 dependentă de GEF a GTPazelor din familia Rho și funcțiile sale de schele independente de GEF integrează și transmit semnale care reglează răspunsurile imune ale celulelor T și B.

 Figura 1. VAV1 în semnalizarea receptorilor celulelor T și B. Din Neurath și Berg [1], Figura 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Progres în dezvoltarea medicamentelor dirijate VAV1

VAV1 a fost mult timp o țintă provocatoare de droguri. Structura sa multidomeniu combină activitatea GEF cu funcțiile de schelă, îi lipsește un buzunar convențional evident de legare a moleculelor mici și are o omologie substanțială cu alți membri ai familiei VAV. MRT-6160 a deschis o nouă rută prin aceste bariere prin degradarea selectivă a proteinei.

Tabelul 1. Conducta de medicamente direcționată de VAV1 la momentul articolului original.

Dezvoltat de Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 este descris ca un degradator selectiv de lipici molecular VAV1 de primă clasă. Acționează în aval de receptorii celulelor T și B și poate reduce citokinele proinflamatorii implicate în autoimunitate. În octombrie 2024, Monte Rosa a încheiat un acord global exclusiv de licență de dezvoltare și comercializare cu Novartis pentru degradatoarele VAV1, inclusiv MRT-6160. Condițiile au cuprins o plată în avans de 150 de milioane de dolari și până la 2,1 miliarde de dolari în potențiale etape de dezvoltare, de reglementare și de vânzări, un total potențial de 2,25 miliarde de dolari înainte de redevențe și împărțirea profitului. Novartis a obținut drepturi și responsabilitate la nivel mondial pentru dezvoltare începând cu Faza 2; Monte Rosa și-a păstrat responsabilitatea pentru studiul de fază 1. [6]

 Figura 2. MRT-6160 într-un model de transfer de celule T de colită: histologie de colon și citiri de citokine. Prezentare corporativă Monte Rosa Therapeutics [8]; imaginea furnizată a fost creditată către 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Studiile preclinice au raportat reduceri semnificative ale activității bolii într-un model de transfer al celulelor T de colită și un model de artrită indusă de colagen (CIA). MRT-6160 oral a degradat rapid VAV1 in vivo în legătură cu expunerea la medicamente, în timp ce studiile celulare au arătat efecte dependente de concentrație asupra activării celulelor imune și a funcțiilor efectoare. [2,9] Aceste rezultate susțin potențialul terapeutic substanțial pentru bolile autoimune și inflamatorii, inclusiv artrita reumatoidă, scleroza multiplă, boala inflamatorie intestinală și psoriazisul. Odată cu dezvoltarea ulterioară și validarea clinică, această abordare ar putea oferi noi opțiuni de tratament pentru pacienți; eficacitatea în aceste boli umane nu fusese stabilită la momentul articolului original.

 Figura 3. MRT-6160 într-un model CIA la șoareci DBA/1: scoruri clinice, histologie articulară și scoruri histopatologice. Din posterul Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 asociat cu Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Indicații potențiale și modele preclinice relevante

Strategiile direcționate de VAV1 pot avea aplicabilitate largă în bolile autoimune și inflamatorii mediate de celulele T și/sau B, extinzându-se potențial la multe dintre condițiile prezentate în Figura 4. Aceasta este o ipoteză terapeutică în toate indicațiile, mai degrabă decât o dovadă că degradarea VAV1 este eficientă clinic în fiecare condiție.

Boli autoimune. Exemplele includ artrita reumatoidă (RA), lupusul eritematos sistemic (LES), colita ulceroasă (CU) și boala Crohn (CD).

Boli inflamatorii cronice. Exemplele includ psoriazisul, spondilita anchilozantă și artrita idiopatică juvenilă.

 Figura 4. Peisajul indicațiilor potențiale pentru terapiile direcționate VAV1. Din Neurath și Berg [1], Figura 3; Simbolurile de aprobare și investigație pentru clasa de droguri reflectă acea publicație din 2024. Semnele de întrebare denotă potențialul VAV1 propus. © 2024 Autorii; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio dezvoltă modele pentru mai multe specii, tulpini, mecanisme și subtipuri de boală. Portofoliul său include modele relevante pentru bolile discutate mai sus, oferind cercetătorilor preclinici o gamă largă de instrumente aliniate cu biologia țintă și traducerea clinică. Modelele de animale disponibile includ următoarele:

Tabelul 2. Modele relevante de boli autoimune oferite de HKeyBio.

Abrevieri: IMQ, imiquimod; IL, interleukină; NHP, primată neumană; DSS, dextran sulfat de sodiu; TNBS, acid 2,4,6-trinitrobenzensulfonic; TLR7, Toll-like receptor 7; AChR, receptor de acetilcolină. Acestea sunt modele reprezentative de boală; implicarea și adecvarea țintei specifice candidatului necesită confirmare.

Date reprezentative ale modelului

Psoriazis (Pso)

Psoriazisul este o boală a pielii care provoacă o erupție cutanată cu mâncărime, plăci solzoase, care afectează de obicei genunchii, coatele, trunchiul și scalpul. În psoriazisul în plăci, refacerea accelerată a celulelor pielii produce plăci uscate, solzoase.

 Figura 5. Model de psoriazis indus de IMQ la macaci cynomolgus. Exemple de date HKeyBio: aspectul pielii, scorul PASI, histopatologie și măsurători ale IL-17/IL-36 ale pielii.

Lupus eritematos sistemic (LES)

LES este o boală complexă, eterogenă, caracterizată prin producerea de autoanticorpi și depunerea de complex imun, urmată de afectarea țesutului țintă. Este afecțiunea la care majoritatea oamenilor se referă ca „lupus”. Simptomele comune includ erupții cutanate, dureri articulare sau umflare (artrita), umflarea picioarelor și în jurul ochilor, adesea din cauza implicării rinichilor, oboseală extremă și febră scăzută.

 Figura 6. Model asemănător SLE indus de agonist TLR7 la macaci cynomolgus. Exemple de date HKeyBio: anticorpi anti-dsDNA, IFN-α cutanat, proteină urinară și histopatologie.

 Figura 7. Model asemănător SLE indus de agonist TLR7 la șoarecii C57BL/6. Exemple de date HKeyBio: greutatea corporală, greutatea splinei, anticorpii serici, populațiile de celule imune splenice și histopatologia rinichilor.

Boala inflamatorie intestinală (IBD)

IBD cuprinde un grup complex de boli caracterizate prin inflamația pe termen lung a tractului gastrointestinal. Cele două forme principale ale sale sunt colita ulceroasă și boala Crohn.

 Figura 8. Model de colită indusă de DSS la primate non-umane. Exemple de date HKeyBio: indicele de activitate a bolii (DAI), indicele endoscopic, anatomia colonului și scorurile histopatologice.

 Figura 9. Model de colită cronică indusă de DSS la șoarecii C57BL/6. Exemple de date HKeyBio: greutatea corporală, lungimea și greutatea colonului, DAI, raportul greutate-lungime a colonului și scorul histopatologic.

Artrita reumatoidă (AR)

RA este o boală autoimună. Artrita indusă de colagen este un model autoimun experimental indus de imunizarea cu colagen de tip II, o componentă majoră a cartilajului articular, la rozătoarele susceptibile, inclusiv șobolanii și șoarecii, și la primatele non-umane. După imunizare, animalele dezvoltă poliartrită autoimună care împărtășește multiple caracteristici clinice și histologice cu RA umană.

 Figura 10. Model de artrită indusă de colagen la macaci cynomolgus. Exemple de date HKeyBio: greutate corporală, scor clinic, ALP/CRP seric și IgG anti-colagen.

 Figura 11. Modelul CIA la șoareci DBA/1. Exemple de date HKeyBio: greutate corporală, scor clinic, CRP seric, IL-6 articulară și histologie articulară.

HKeyBio oferă, de asemenea, modele personalizate pentru a răspunde nevoilor specifice de cercetare. Salutăm oportunitățile de a sprijini dezvoltarea medicamentelor autoimune și invităm cercetătorii să ne contacteze pentru a discuta proiectele lor.

Referințe

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 ca țintă terapeutică presupusă în bolile inflamatorii autoimune și cronice. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Sursă

[2] Cartwright A, et al. Un degradator de adeziv molecular direcționat de VAV1, MRT-6160, reduce inflamația articulațiilor într-un model de boală autoimună de artrită indusă de colagen. Artrita Reumatol. 2023;75(suppl 9). Rezumat conferință și poster asociat ACR 2023. Sursă

[3] Atlasul proteinelor umane. Informații despre gena VAV1. Cromozomul 19, citobanda p13.3; Gena ansamblu ENSG00000141968; Genea NCBI 7409. Sursă

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funcția activității de schimb de nucleotide a Vav1 în dezvoltarea și activarea celulelor T. Semnal Sci. 2009;2:ra83. Sursă

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Proteinele familiei Vav constituie puncte de ramificare disparate pentru căi distincte de semnalizare BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Sursă

[6] Monte Rosa Therapeutics. Acord global de licență cu Novartis pentru a promova degradatorii de lipici moleculari VAV1 care modulează celulele T și B. 28 octombrie 2024. Sursă

[7] Monte Rosa Therapeutics. Rezultatele financiare din primul trimestru 2025 și actualizări de afaceri. 8 mai 2025. Sursă

[8] Monte Rosa Therapeutics. Prezentare corporativă depusă la Comisia pentru Valori Mobiliare din SUA, ianuarie 2025; Diapositiva 41 conține histologia colitei și panourile de citokine corespunzătoare figurii 2. Sursă

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, un degradator de lipici molecular direcționat de VAV1, inhibă progresia bolii și inflamația într-un model de transfer al celulelor T de colită. J Colita Crohn. 2024;18(suppl 1):i464. Rezumat al conferinței. Sursă

Despre HKeyBio

HKeyBio, specialistul în modele de boli autoimune, este o organizație de cercetare preclinice cu contract (CRO) axată pe servicii de eficacitate in vivo pentru bolile autoimune. Echipa tehnică de bază are peste 20 de ani de experiență în dezvoltarea de medicamente autoimune. Compania operează instalații de testare moleculară, celulară, patologică, animale mici și analitice în Parcul Industrial Suzhou, împreună cu site-uri de cercetare pentru primate non-umane din Guangxi și Suzhou. Are aproape 60 de angajați, liderii de proiect având diplome de master sau doctorat. Echipa are experiență în susținerea a peste 300 de aplicații investigaționale de droguri noi (IND) și este specializată în abordarea provocărilor complexe în timpul dezvoltării medicamentelor autoimune și depunerii de reglementare.

·  20+ modele NHP de boli autoimune

·  Peste 200 de modele animale de boli autoimune

·  Experiență în sprijinirea a peste 300 de aplicații IND în boli autoimune

Disclaimer. Acest articol este oferit pentru referință și nu constituie sfaturi de investiții. Investitorii care acționează în acest sens o fac pe propriul risc. Editorul nu ia nicio poziție cu privire la declarațiile și judecățile prezentate și nu oferă nicio garanție expresă sau implicită cu privire la acuratețea, fiabilitatea sau caracterul complet al conținutului. Cititorii ar trebui să-l folosească ca referință și să-și asume responsabilitatea pentru propriile decizii. Articolele sunt partajate în scop informativ. Dacă orice conținut vă încalcă drepturile, vă rugăm să ne contactați și îl vom elimina.