Індустріальний коментар HKeyBio

VAV1: прорив у націленні на складний білок аутоімунних захворювань

Серія аутоімунних мішеней і моделей | Випуск 32

Спочатку опубліковано китайською мовою 10 липня 2025 р. Цей коментар відображає інформацію, доступну станом на 10 липня 2025 р.

VAV1 інтегрує передачу сигналів імунного рецептора через активність, залежну від фактора обміну гуанін-нуклеотидів (GEF), і незалежну від GEF функції каркасу. Цілеспрямована деградація пропонує потенційний спосіб модулювати цей сигнальний вузол, який важко лікувати. У цій статті розглядається його біологія, ранній розвиток MRT-6160 і відповідні доклінічні моделі захворювань.

Посібник з читання

01 Огляд цілі VAV1

02 Механізми сигналізації VAV1

03 Прогрес у розробці препаратів, спрямованих на VAV1

04 Потенційні показання та відповідні доклінічні моделі

01 Огляд мети VAV1

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) є членом сімейства VAV, поряд з VAV2 і VAV3. Людський ген VAV1 розташований у хромосомі 19p13.3. VAV1 експресується переважно в гемопоетичних лініях, включаючи Т-клітини, В-клітини та макрофаги. Його визначальною особливістю є подвійна функціональність: він активує GTPases сімейства Rho, такі як RAC1, через свою GEF-активність, а також діє як каркас, який допомагає зібрати сигнальні комплекси. Ці додаткові функції роблять VAV1 центральним координатором активації імунних клітин. [3]

02 Механізми сигналізації VAV1

VAV1 сприяє розвитку, активації та функціональній регуляції як Т-клітин, так і В-клітин. Ця подвійна роль робить його потенційною мішенню для аутоімунних захворювань для спільної модуляції відповідей Т- і В-клітин.

Сигналізація Т-клітинного рецептора

Після залучення Т-клітинного рецептора (TCR)/CD3 фосфорилювання, опосередковане LCK, підтримує активацію ZAP70 і збірку сигнальних комплексів, що містять LAT і SLP-76. VAV1 взаємодіє з SLP-76 та іншими компонентами через свої домени SH2 і SH3. Його активність GEF активує RAC1 і споріднені GTP-ази сімейства Rho. Паралельно функції каркасу VAV1 допомагають координувати рецептор-проксимальну передачу сигналів, включаючи PLCγ1-пов’язані шляхи кальцію та протеїнкінази С (PKC). Отримана мережа активує фактори транскрипції, включаючи NFAT, NF-κB і AP-1, регулюючи проліферацію, диференціацію та продукцію цитокінів Т-клітин. Це взаємопов’язані гілки, а не єдиний лінійний шлях GEF–RAC1–PLCγ1. [4]

Передача сигналів B-клітинного рецептора

Залучення В-клітинного рецептора (BCR) активує проксимальні кінази, включаючи LYN і SYK, і залучає адаптери, такі як BLNK/SLP-65. VAV1 бере участь у сигнальних комплексах, що містять SLP-65, BTK і GRB2. Його GEF-залежна активація RAC1 і споріднених GTPases разом із адаптаційними функціями допомагає координувати реакції BCR, що включають PLCγ2-зв’язану передачу сигналів кальцію, PKC і мітоген-активовані протеїнкінази (MAPK). Нижчі фактори транскрипції, включаючи NFAT і NF-κB, впливають на активацію B-клітин, проліферацію, продукцію антитіл та імунні відповіді. Внесок VAV1 та інших членів родини VAV змінюється залежно від типу клітини та контексту сигналізації. [5]

Разом GEF-залежна активація GTP-аз сімейства Rho VAV1 і його GEF-незалежні функції каркасу інтегрують і передають сигнали, які регулюють Т- і В-клітинну імунну відповідь.

 Рисунок 1. VAV1 у передачі сигналів Т- і В-клітинних рецепторів. З Neurath and Berg [1], Рисунок 1. © 2024 Автори; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Прогрес у розробці препаратів, спрямованих на VAV1

VAV1 вже давно є складною мішенню для наркотиків. Його багатодоменна структура поєднує активність GEF з функціями каркасу, йому не вистачає очевидної звичайної зв’язувальної кишені з малими молекулами, і він має значну гомологію з іншими членами родини VAV. MRT-6160 відкрив новий шлях через ці бар'єри шляхом вибіркового розкладання білка.

Таблиця 1. VAV1-спрямований конвеєр лікарських засобів на момент публікації оригінальної статті.

MRT-6160, розроблений компанією Monte Rosa Therapeutics, описується як перший у своєму класі селективний молекулярний деградатор VAV1. Він діє нижче за Т- і В-клітинні рецептори і може знижувати прозапальні цитокіни, що беруть участь в аутоімунітеті. У жовтні 2024 року Monte Rosa уклала з Novartis ексклюзивну глобальну ліцензійну угоду на розробку та комерціалізацію деградаторів VAV1, включаючи MRT-6160. Умови передбачали авансовий платіж у розмірі 150 мільйонів доларів США та до 2,1 мільярда доларів США в рамках потенційних етапів розвитку, регулювання та продажів, потенційно 2,25 мільярда доларів США до вирахування роялті та розподілу прибутку. Novartis отримала всесвітні права та відповідальність за розвиток, починаючи з Фази 2 і далі; Monte Rosa зберіг відповідальність за першу фазу дослідження. [6]

 Рисунок 2. MRT-6160 у Т-клітинній моделі коліту: гістологія товстої кишки та показники цитокінів. Корпоративна презентація Monte Rosa Therapeutics [8]; надане зображення було приписано 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Доклінічні дослідження повідомляли про значне зниження активності захворювання в моделі коліту з перенесенням Т-клітин і моделі артриту, індукованого колагеном (CIA). Пероральний MRT-6160 швидко руйнував VAV1 in vivo у зв’язку з впливом препарату, тоді як клітинні дослідження показали залежний від концентрації вплив на активацію імунних клітин і ефекторні функції. [2,9] Ці результати підтверджують значний терапевтичний потенціал при аутоімунних і запальних захворюваннях, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальні захворювання кишечника та псоріаз. З подальшою розробкою та клінічною перевіркою цей підхід може надати пацієнтам нові варіанти лікування; ефективність при цих захворюваннях людини не була встановлена ​​на момент написання оригінальної статті.

 Рисунок 3. MRT-6160 у моделі CIA у мишей DBA/1: клінічні бали, гістологія суглобів та гістопатологічні бали. З плаката Monte Rosa Therapeutics ACR 2023, пов’язаного з Картрайтом та ін. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Потенційні показання та відповідні доклінічні моделі

Стратегії, спрямовані на VAV1, можуть мати широке застосування для опосередкованих Т- та/або В-клітинами аутоімунних і запальних захворювань, потенційно поширюючись на багато станів, показаних на малюнку 4. Це терапевтична гіпотеза для всіх показань, а не доказ того, що деградація VAV1 є клінічно ефективною в кожному стані.

Аутоімунні захворювання. Приклади включають ревматоїдний артрит (РА), системний червоний вовчак (ВКВ), виразковий коліт (ВК) і хворобу Крона (ХК).

Хронічні запальні захворювання. Приклади включають псоріаз, анкілозуючий спондиліт та ювенільний ідіопатичний артрит.

 Малюнок 4. Потенційний ландшафт показань для терапії, спрямованої на VAV1. Від Neurath and Berg [1], рис. 3; Символи затвердження класу наркотиків і розслідування відображають цю публікацію 2024 року. Знаки питання позначають запропонований потенціал VAV1. © 2024 Автори; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio розробляє моделі для багатьох видів, штамів, механізмів і підтипів захворювань. Його портфоліо включає моделі, пов’язані з хворобами, про які йдеться вище, пропонуючи доклінічним дослідникам широкий вибір інструментів, узгоджених із цільовою біологією та клінічним перекладом. Серед доступних моделей тварин:

Таблиця 2. Релевантні моделі аутоімунних захворювань, запропоновані HKeyBio.

Скорочення: IMQ, іміквімод; IL, інтерлейкін; NHP, нелюдський примат; DSS, декстран сульфат натрію; TNBS, 2,4,6-тринітробензолсульфонова кислота; TLR7, Toll-подібний рецептор 7; AChR, ацетилхоліновий рецептор. Це типові моделі захворювань; потребують підтвердження конкретної цільової взаємодії та придатності кандидата.

Репрезентативні модельні дані

Псоріаз (Pso)

Псоріаз — це шкірне захворювання, яке викликає висип із сверблячими лускатими бляшками, які зазвичай вражають коліна, лікті, тулуб і шкіру голови. При бляшковому псоріазі прискорений обмін клітин шкіри утворює сухі лускаті бляшки.

 Малюнок 5. Модель псоріазу, спричиненого IMQ, у макак. Приклад даних HKeyBio: зовнішній вигляд шкіри, оцінка PASI, гістопатологія та вимірювання IL-17/IL-36 шкіри.

Системний червоний вовчак (СЧВ)

СЧВ — це складне гетерогенне захворювання, що характеризується виробленням аутоантитіл і відкладенням імунних комплексів з наступним пошкодженням тканини-мішені. Це захворювання, яке більшість людей називають «вовчаком». Поширені симптоми включають шкірний висип, біль у суглобах або набряки (артрит), набряки ніг і навколо очей, часто через ураження нирок, сильну втому та субфебрильну температуру.

 Рисунок 6. Індукована агоністом TLR7 SLE-подібна модель у яванських макак. Приклади даних HKeyBio: антитіла до dsDNA, шкірний IFN-α, білок сечі та гістопатологія.

 Рисунок 7. Індукована агоністом TLR7 SLE-подібна модель у мишей C57BL/6. Приклади даних HKeyBio: вага тіла, вага селезінки, сироваткові антитіла, популяції імунних клітин селезінки та гістопатологія нирок.

Запальне захворювання кишечника (IBD)

IBD охоплює складну групу захворювань, що характеризуються тривалим запаленням шлунково-кишкового тракту. Його дві основні форми - це виразковий коліт і хвороба Крона.

 Рисунок 8. Модель коліту, індукованого DSS, у приматів. Приклади даних HKeyBio: індекс активності захворювання (DAI), ендоскопічний індекс, оцінка анатомії товстої кишки та гістопатології.

 Рисунок 9. DSS-індукована модель хронічного коліту у мишей C57BL/6. Приклади даних HKeyBio: маса тіла, довжина та вага товстої кишки, DAI, співвідношення маси товстої кишки до довжини та оцінка гістопатології.

Ревматоїдний артрит (РА)

РА є аутоімунним захворюванням. Колаген-індукований артрит — це експериментальна аутоімунна модель, індукована імунізацією колагеном типу II, основним компонентом суглобового хряща, у чутливих гризунів, включаючи щурів і мишей, а також у приматів. Після імунізації у тварин розвивається аутоімунний поліартрит, який має численні клінічні та гістологічні ознаки з РА людини.

 Рисунок 10. Модель артриту, викликаного колагеном, у яванських макак. Приклад даних HKeyBio: вага тіла, клінічна оцінка, ALP/CRP у сироватці та антиколагеновий IgG.

 Рисунок 11. Модель CIA у мишей DBA/1. Приклади даних HKeyBio: маса тіла, клінічна оцінка, CRP сироватки крові, IL-6 суглобів і гістологія суглобів.

HKeyBio також надає індивідуальні моделі для задоволення конкретних дослідницьких потреб. Ми вітаємо можливості підтримати розробку аутоімунних препаратів і запрошуємо дослідників зв’язатися з нами, щоб обговорити їхні проекти.

Список літератури

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 як передбачувана терапевтична мішень при аутоімунних і хронічних запальних захворюваннях. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Джерело

[2] Картрайт А та ін. Спрямований VAV1 молекулярний деградатор клею, MRT-6160, зменшує запалення суглобів у моделі аутоімунного захворювання артриту, індукованого колагеном. Ревматичний артрит. 2023;75 (додаток 9). Анотація до конференції та відповідний постер ACR 2023. Джерело

[3] Атлас людського білка. Інформація про ген VAV1. Хромосома 19, цитобанда p13.3; Ensembl ген ENSG00000141968; Ген NCBI 7409. Джерело

[4] Савельєв А., Ванес Л., Ксіонда О. та ін. Функція активності обміну нуклеотидів Vav1 у розвитку та активації Т-клітин. Науковий сигнал. 2009;2:ra83. Джерело

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Білки родини Vav становлять різні точки розгалуження для різних сигнальних шляхів BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Джерело

[6] Monte Rosa Therapeutics. Глобальна ліцензійна угода з компанією Novartis щодо вдосконалення Т- і В-клітинних модулюючих VAV1-спрямованих деградаторів молекулярного клею. 28 жовтня 2024 р. Джерело

[7] Monte Rosa Therapeutics. Фінансові результати та бізнес-оновлення за перший квартал 2025 року. 8 травня 2025 р. Джерело

[8] Monte Rosa Therapeutics. Корпоративну презентацію подано до Комісії з цінних паперів і бірж США, січень 2025 р.; слайд 41 містить гістологію коліту та панелі цитокінів, що відповідають малюнку 2. Джерело

[9] Картрайт А та ін. P164: MRT-6160, спрямований на VAV1 молекулярний деградатор клею, пригнічує прогресування захворювання та запалення в моделі коліту з Т-клітинним перенесенням. J. Коліт Крона. 2024;18(додаток 1):i464. Анотація конференції. Джерело

Про HKeyBio

HKeyBio, фахівець з моделювання аутоімунних захворювань, є доклінічної контрактною дослідницькою організацією (CRO), яка зосереджена на послугах з ефективності in vivo для аутоімунних захворювань. Його основна технічна команда має понад 20 років досвіду розробки аутоімунних препаратів. Компанія управляє молекулярними, клітинними, патологічними, дрібними тваринами та аналітичними об’єктами в індустріальному парку Сучжоу, а також дослідними центрами нелюдських приматів у Гуансі та Сучжоу. У ньому працює близько 60 співробітників, керівники проектів мають ступінь магістра чи доктора наук. Команда має досвід підтримки понад 300 досліджуваних нових лікарських засобів (IND) і спеціалізується на вирішенні складних проблем під час розробки аутоімунних препаратів і подання до нормативних документів.

·  20+ NHP моделей аутоімунних захворювань

·  200+ тваринних моделей аутоімунних захворювань

·  Досвід підтримки понад 300 програм IND при аутоімунних захворюваннях

Відмова від відповідальності. Ця стаття надається для довідки і не є порадою щодо інвестицій. Інвестори, які діють на нього, роблять це на власний ризик. The publisher takes no position on the statements and judgments presented and makes no express or implied warranty regarding the accuracy, reliability, or completeness of the content. Читачі повинні використовувати його як довідку та нести відповідальність за власні рішення. Статті поширені в ознайомлювальних цілях. Якщо будь-який вміст порушує ваші права, зв’яжіться з нами, і ми видалимо його.