HKeyBio индустриясының түсіндірмесі

VAV1: күрделі аутоиммундық ауру протеиніне бағытталған серпіліс

Аутоиммунды мақсаттар мен модельдер сериясы | 32-шығарылым

Бастапқыда қытай тілінде 2025 жылдың 10 шілдесінде жарияланған. Бұл түсініктеме 2025 жылдың 10 шілдесіндегі қол жетімді ақпаратты көрсетеді.

VAV1 иммундық-рецепторлық сигнализацияны гуанин нуклеотидті алмасу факторына (ГЭФ) тәуелді белсенділік және GEF-ге тәуелсіз тірек функциялары арқылы біріктіреді. Мақсатты деградация осы қиын дәрілік сигналдық түйінді модуляциялаудың әлеуетті жолын ұсынады. Бұл мақалада оның биологиясы, MRT-6160 ерте дамуы және тиісті клиникаға дейінгі ауру үлгілері қарастырылады.

Оқуға арналған нұсқаулық

01 VAV1 мақсатты шолу

02 VAV1 сигнализациясының механизмдері

03 VAV1-бағытталған дәрілік заттарды әзірлеудегі прогресс

04 Потенциалды көрсеткіштер және тиісті клиникаға дейінгі үлгілер

01 VAV1 Мақсатты шолу

VAV1 (Vav гуанин нуклеотидтерінің алмасу факторы 1) VAV2 және VAV3 қатарында VAV отбасының мүшесі болып табылады. Адамның VAV1 гені 19p13.3 хромосомада орналасқан. VAV1 негізінен гемопоэтикалық линияларда, соның ішінде Т жасушаларында, В жасушаларында және макрофагтарда экспрессияланады. Оның айқындайтын ерекшелігі қосарлы функционалдылық болып табылады: ол RAC1 сияқты Rho-семьясының GTPases-ді GEF белсенділігі арқылы белсендіреді, сонымен қатар сигналдық кешендерді жинауға көмектесетін тірек ретінде әрекет етеді. Бұл қосымша функциялар VAV1-ді иммундық жасушаларды белсендірудің орталық үйлестірушісі етеді. [3]

02 VAV1 сигнализациясының механизмдері

VAV1 Т жасушаларының да, В жасушаларының да дамуына, белсендірілуіне және функционалдық реттелуіне ықпал етеді. Бұл қосарлы рөл оны Т- және В-жасушаларының жауаптарын бірге модуляциялау үшін аутоиммундық аурудың ықтимал нысанасына айналдырады.

Т-жасуша рецепторларының сигнализациясы

Т-жасуша рецепторы (TCR)/CD3 қосылуынан кейін LCK-делдалдық фосфорлану ZAP70 белсендіруін және құрамында LAT және SLP-76 бар сигналдық кешендерді құрастыруды қолдайды. VAV1 өзінің SH2 және SH3 домендері арқылы SLP-76 және басқа компоненттермен өзара әрекеттеседі. Оның GEF белсенділігі RAC1 және онымен байланысты Rho отбасы GTPазаларын белсендіреді. Сонымен қатар, VAV1-нің тірек функциялары PLCγ1-байланысты кальций және протеинкиназа C (PKC) жолдарын қоса алғанда, рецепторлық-проксимальды сигнализацияны үйлестіруге көмектеседі. Алынған желі транскрипция факторларын белсендіреді, соның ішінде NFAT, NF-κB және AP-1, Т-жасушаларының пролиферациясын, дифференциациясын және цитокиндердің өндірісін реттейді. Бұл бір сызықтық GEF–RAC1–PLCγ1 жолынан гөрі өзара байланысты тармақтар. [4]

В-жасуша рецепторларының сигнализациясы

В-жасуша рецепторының (BCR) қосылуы LYN және SYK қоса, проксимальды киназаларды белсендіреді және BLNK/SLP-65 сияқты адаптерлерді тартады. VAV1 құрамында SLP-65, BTK және GRB2 бар сигналдық кешендерге қатысады. Оның RAC1 және қатысты GTPазалардың GEF-ке тәуелді активтенуі адаптер функцияларымен бірге PLCγ2-байланысты кальций сигналын, PKC және митогенмен белсендірілген протеин киназаларын (MAPKs) қамтитын BCR жауаптарын үйлестіруге көмектеседі. Төменгі транскрипция факторлары, соның ішінде NFAT және NF-κB, В-жасушаларының белсендірілуіне, пролиферациясына, антиденелердің түзілуіне және иммундық жауаптарға әсер етеді. VAV1 және басқа VAV отбасы мүшелерінің үлестері ұяшық түріне және сигнал беру контекстіне байланысты өзгереді. [5]

VAV1-дің Rho-семьясының GTPазаларының GEF-тәуелді активтенуі және оның GEF-ге тәуелсіз тірек функциялары Т- және В-жасушаларының иммундық жауаптарын реттейтін сигналдарды біріктіреді және жібереді.

 Сурет 1. Т- және В-жасуша рецепторларының сигнализациясындағы VAV1. Нейрат пен Бергтен [1], 1-сурет. © 2024 Авторлар; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 VAV1-бағытталған препараттарды әзірлеудегі прогресс

VAV1 ұзақ уақыт бойы күрделі есірткі нысанасы болды. Оның көп домендік құрылымы GEF белсенділігін тіреу функцияларымен біріктіреді, оның айқын кәдімгі шағын молекулалы байланыстыру қалтасы жоқ және ол басқа VAV отбасы мүшелерімен айтарлықтай гомологияны бөліседі. MRT-6160 белокты іріктеп ыдырату арқылы осы кедергілер арқылы жаңа жол ашты.

Кесте 1. Бастапқы мақаланы шығару кезіндегі VAV1-бағытталған дәрілік құбыр.

Monte Rosa Therapeutics компаниясы әзірлеген MRT-6160 бірінші кластағы селективті VAV1 молекулалық желім деградаторы ретінде сипатталған. Ол Т- және В-жасуша рецепторларының төменгі ағынында әрекет етеді және аутоиммундылыққа қатысатын қабынуға қарсы цитокиндерді азайта алады. 2024 жылдың қазан айында Monte Rosa Novartis компаниясымен MRT-6160 қоса алғанда, VAV1 деградаторларына арналған эксклюзивті жаһандық әзірлеу және коммерцияландыру лицензиялық келісімін жасады. Шарттар 150 миллион доллар алдын ала төлемді және әлеуетті даму, реттеу және сату кезеңдері үшін 2,1 миллиард долларға дейін, роялти мен пайданы бөліскенге дейін жалпы сомасы 2,25 миллиард долларды құрады. Novartis 2-кезеңнен бастап әлемдік даму құқықтары мен жауапкершілігін алды; Монте Роза 1-кезең зерттеуінің жауапкершілігін сақтап қалды. [6]

 Сурет 2. MRT-6160 колиттің Т-жасушалық тасымалдау үлгісінде: тоқ ішек гистологиясы және цитокин көрсеткіштері. Monte Rosa Therapeutics корпоративтік тұсаукесері [8]; берілген сурет 'Синь Яо Ли Рен Би Цзи' деп аталады. © Monte Rosa Therapeutics.

Клиникаға дейінгі зерттеулер колиттің Т-жасушасын тасымалдау моделінде және коллаген-индукцияланған артрит (CIA) үлгісінде ауру белсенділігінің айтарлықтай төмендеуін хабарлады. Ауызша MRT-6160 дәрілік әсерге қатысты VAV1 in vivo тез ыдыраған, ал жасушалық зерттеулер иммундық жасушалардың белсендіруіне және эффекторлық функцияларға концентрацияға тәуелді әсерлерін көрсетті. [2,9] Бұл нәтижелер аутоиммунды және қабыну ауруларында, соның ішінде ревматоидты артрит, склероз, ішектің қабыну аурулары және псориаз сияқты елеулі емдік әлеуетті қолдайды. Әрі қарай дамыту және клиникалық валидациялау арқылы бұл тәсіл пациенттерге емдеудің жаңа нұсқаларын қамтамасыз ете алады; Адамның осы ауруларына тиімділігі мақаланың түпнұсқасы кезінде анықталмаған.

 Сурет 3. DBA/1 тышқандарындағы CIA үлгісіндегі MRT-6160: клиникалық көрсеткіштер, бірлескен гистология және гистопатология ұпайлары. Cartwright және т.б. байланысты Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 постерінен. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Потенциалды көрсеткіштер және тиісті клиникаға дейінгі үлгілер

VAV1-бағытталған стратегиялар Т- және/немесе В-жасушалары арқылы жүретін аутоиммундық және қабыну ауруларында кең қолдану мүмкіндігіне ие болуы мүмкін, бұл 4-суретте көрсетілген көптеген жағдайларға ықтимал. Бұл VAV1 деградациясының кез келген жағдайда клиникалық тиімді екенін дәлелдейтін айғақ емес, көрсетілімдер бойынша терапевтік гипотеза.

Аутоиммунды аурулар. Мысалдарға ревматоидты артрит (РА), жүйелі қызыл жегі (SLE), ойық жаралы колит (UC) және Крон ауруы (CD) жатады.

Созылмалы қабыну аурулары. Мысалдарға псориаз, анкилозды спондилит және кәмелетке толмаған идиопатиялық артрит жатады.

 Сурет 4. VAV1-бағытталған терапиялар үшін потенциалды индикация ландшафты. Нейрат пен Бергтен [1], 3-сурет; есірткі класын бекіту және тергеу нышандары сол 2024 жарияланымын көрсетеді. Сұрақ белгілері ұсынылған VAV1 әлеуетін білдіреді. © 2024 Авторлар; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio көптеген түрлер, штаммдар, механизмдер және аурудың қосалқы түрлері бойынша үлгілерді әзірлейді. Оның портфолиосында клиникаға дейінгі зерттеушілерге мақсатты биологияға және клиникалық аудармаға сәйкес құралдардың кең таңдауын ұсынатын жоғарыда талқыланған ауруларға қатысты модельдер кіреді. Жануарлардың қол жетімді үлгілеріне мыналар кіреді:

Кесте 2. HKeyBio ұсынған сәйкес аутоиммунды аурудың үлгілері.

Қысқартулар: IMQ, imiquimod; ИЛ, интерлейкин; NHP, адам емес примат; DSS, натрий декстран сульфаты; TNBS, 2,4,6-тринитробензолсульфон қышқылы; TLR7, ақылы рецептор 7; AChR, ацетилхолиндік рецептор. Бұл аурудың репрезентативті үлгілері; кандидатқа арналған мақсатты келісім және жарамдылық растауды талап етеді.

Өкілдік үлгі деректері

Псориаз (Псо)

Псориаз – тізе, шынтақ, магистраль және бас терісіне әсер ететін қышынған, қабыршақты бляшкалармен бөртпе тудыратын тері ауруы. Бляшек псориазында тері жасушаларының жылдам алмасуы құрғақ, қабыршақты бляшкаларды тудырады.

 Сурет 5. Циномолгус макакаларында IMQ-индукцияланған псориаз үлгісі. HKeyBio мысал деректері: терінің сыртқы түрі, PASI көрсеткіші, гистопатология және терінің IL-17/IL-36 өлшемдері.

Жүйелі қызыл жегінің эритематозы (SLE)

SLE – аутоантиденелер түзілуімен және иммундық-кешенді тұндырумен сипатталатын күрделі, гетерогенді ауру, содан кейін нысана тінінің зақымдалуымен сипатталады. Бұл ауруды адамдардың көпшілігі «лупус» деп атайды. Жалпы белгілерге тері бөртпесі, буындардың ауыруы немесе ісінуі (артрит), аяқтың және көздің айналасының ісінуі жатады, көбінесе бүйректің зақымдануынан, қатты шаршаудан және төмен температурада.

 Сурет 6. Циномолгус макакаларында TLR7 агонистімен индукцияланған SLE тәрізді модель. HKeyBio мысал деректері: анти-dsDNA антиденелер, тері IFN-α, несеп протеині және гистопатология.

 Сурет 7. C57BL/6 тышқандарындағы TLR7 агонистімен индукцияланған SLE тәрізді модель. HKeyBio мысал деректері: дене салмағы, көкбауыр салмағы, сарысудағы антиденелер, көкбауырдың иммундық жасушаларының популяциясы және бүйрек гистопатологиясы.

Ішектің қабыну ауруы (IBD)

IBD асқазан-ішек жолдарының ұзақ мерзімді қабынуымен сипатталатын аурулардың күрделі тобын қамтиды. Оның екі негізгі түрі – ойық жаралы колит және Крон ауруы.

 Сурет 8. Адам емес приматтардағы DSS-индукцияланған колит моделі. HKeyBio мысал деректері: ауру белсенділігі индексі (DAI), эндоскопиялық индекс, тоқ ішек анатомиясы және гистопатология ұпайлары.

 Сурет 9. C57BL/6 тышқандарындағы DSS-индукцияланған созылмалы колит моделі. HKeyBio мысал деректері: дене салмағы, тоқ ішектің ұзындығы мен салмағы, DAI, тоқ ішек салмағының ұзындығына қатынасы және гистопатология көрсеткіші.

Ревматоидты артрит (РА)

РА – аутоиммунды ауру. Коллаген тудыратын артрит – сезімтал кеміргіштерде, соның ішінде егеуқұйрықтар мен тышқандарда және адам емес приматтарда буын шеміршектің негізгі құрамдас бөлігі болып табылатын II типті коллагенмен иммундау нәтижесінде туындаған эксперименталды аутоиммундық модель. Иммунизациядан кейін жануарларда адам РА-мен көптеген клиникалық және гистологиялық белгілермен бөлісетін аутоиммунды полиартрит дамиды.

 Сурет 10. Циномолгус макакаларында коллаген тудырған артрит моделі. HKeyBio мысал деректері: дене салмағы, клиникалық көрсеткіш, сарысу ALP/CRP және антиколлаген IgG.

 Сурет 11. DBA/1 тышқандарындағы ЦРУ үлгісі. HKeyBio мысал деректері: дене салмағы, клиникалық көрсеткіш, сарысудағы CRP, буын IL-6 және буын гистологиясы.

HKeyBio сонымен қатар арнайы зерттеу қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін теңшелген үлгілерді ұсынады. Біз аутоиммунды препараттардың дамуын қолдау мүмкіндіктерін құптаймыз және зерттеушілерді өз жобаларын талқылау үшін бізбен байланысуға шақырамыз.

Анықтамалар

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 аутоиммунды және созылмалы қабыну ауруларында болжамды емдік мақсат ретінде. Иммунол трендтері. 2024;45(8):580–596. Дереккөз

[2] Картрайт А, т.б. VAV1-бағытталған молекулалық желім деградаторы, MRT-6160, коллаген тудырған артрит аутоиммунды ауру үлгісінде буын қабынуын азайтады. Артрит Ревматол. 2023;75(9-қосымша). Конференция рефераты және байланысты ACR 2023 постері. Дереккөз

[3] Адам ақуызының атласы. VAV1 гені туралы ақпарат. 19-хромосома, цитобаза p13.3; Ансамбльдік ген ENSG00000141968; NCBI гені 7409. Дереккөз

[4] Савельев А, Ванес Л, Ксионда О, т.б. Т-жасушаның дамуы мен активтенуіндегі Vav1 нуклеотидтерінің алмасу белсенділігінің қызметі. Ғылыми сигнал. 2009;2:ra83. Дереккөз

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav тұқымдас ақуыздар BCR сигнал беру жолдарының әртүрлі тармақталуын құрайды. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928 жж. Дереккөз

[6] Монте Роза терапиясы. Novartis компаниясымен T- және B-жасушаларын модуляциялайтын VAV1-бағытталған молекулалық желім деградаторларын жетілдіруге арналған жаһандық лицензиялық келісім. 2024 жылғы 28 қазан. Дереккөз

[7] Монте Роза терапиясы. 2025 жылдың бірінші тоқсанының қаржылық нәтижелері және бизнес жаңартулары. 2025 жылғы 8 мамыр. Дереккөз

[8] Монте Роза терапиясы. АҚШ Бағалы қағаздар және биржалар жөніндегі комиссиясына ұсынылған корпоративтік тұсаукесер, 2025 жылдың қаңтары; 41 слайдта колит гистологиясы және 2-суретке сәйкес цитокиндік панельдер бар. Дереккөз

[9] Картрайт А, т.б. P164: MRT-6160, VAV1-бағытталған молекулярлық желім деградаторы, колиттің Т-жасушалық тасымалдау үлгісінде аурудың дамуын және қабынуын тежейді. Дж Крон колиті. 2024;18(1-қосымша):i464. Конференция рефераты. Дереккөз

HKeyBio туралы

HKeyBio, аутоиммундық аурулар моделінің маманы - аутоиммундық ауруға арналған in vivo тиімділік қызметтеріне бағытталған клиникаға дейінгі келісімшарттық зерттеу ұйымы (CRO). Оның негізгі техникалық командасының аутоиммунды препараттарды жасауда 20 жылдан астам тәжірибесі бар. Компания Гуанси мен Сучжоудағы адам емес приматтарды зерттеу алаңдарымен бірге Сучжоу индустриялық паркінде молекулалық, жасушалық, патологиялық, ұсақ жануарларды және аналитикалық сынақ қондырғыларын басқарады. Оның 60-қа жуық қызметкері бар, жоба жетекшілері магистр немесе докторлық дәрежеге ие. Команданың 300-ден астам зерттеуге арналған жаңа дәрілік (IND) қосымшаларын қолдау тәжірибесі бар және аутоиммунды препараттарды әзірлеу және реттеуді ұсыну кезінде күрделі мәселелерді шешуге маманданған.

·  Аутоиммунды аурудың 20+ NHP үлгілері

·  Аутоиммунды аурудың 200+ жануар үлгілері

·  Аутоиммунды ауруларда 300+ IND қолданбаларын қолдау тәжірибесі

Жауапкершіліктен бас тарту. Бұл мақала анықтама үшін берілген және инвестициялық кеңес болып табылмайды. Оған әрекет ететін инвесторлар мұны өз тәуекелдерімен жасайды. Баспагер ұсынылған мәлімдемелер мен пайымдауларға қатысты ешқандай позиция ұстанбайды және мазмұнның дәлдігіне, сенімділігіне немесе толықтығына қатысты нақты немесе жанама кепілдік бермейді. Оқырмандар оны анықтама ретінде пайдалануы және өз шешімдері үшін жауапкершілікті қабылдауы керек. Мақалалар ақпараттық мақсатта бөлісіледі. Егер қандай да бір мазмұн сіздің құқықтарыңызды бұзса, бізге хабарласыңыз, біз оны жоямыз.