ХКеиБио Индустри Цомментари

ВАВ1: Пробој у циљању изазовног протеина аутоимуне болести

Серија аутоимуних циљева и модела | број 32

Првобитно објављен на кинеском 10. јула 2025. Овај коментар одражава информације доступне од 10. јула 2025.

ВАВ1 интегрише сигнализацију имунорецептора кроз активност зависну од фактора размене гуанин нуклеотида (ГЕФ) и ГЕФ независне функције скеле. Циљана деградација нуди потенцијални начин за модулацију овог сигналног чвора који је тешко за лек. Овај чланак даје преглед његове биологије, раног развоја МРТ-6160 и релевантних претклиничких модела болести.

Водич за читање

01 ВАВ1 преглед циља

02 Механизми ВАВ1 сигнализације

03 Напредак у развоју лекова усмерених на ВАВ1

04 Потенцијалне индикације и релевантни претклинички модели

01 ВАВ1 Преглед циља

ВАВ1 (Вав гуанин нуклеотидни фактор размене 1) је члан ВАВ породице, поред ВАВ2 и ВАВ3. Људски ВАВ1 ген се налази на хромозому 19п13.3. ВАВ1 је изражен претежно у хематопоетским линијама, укључујући Т ћелије, Б ћелије и макрофаге. Његова дефинитивна карактеристика је двострука функционалност: активира ГТПазе породице Рхо као што је РАЦ1 кроз своју ГЕФ активност и такође делује као скела која помаже у склапању сигналних комплекса. Ове комплементарне функције чине ВАВ1 централним координатором активације имуних ћелија. [3]

02 Механизми ВАВ1 сигнализације

ВАВ1 доприноси развоју, активацији и функционалној регулацији и Т ћелија и Б ћелија. Ова двострука улога га чини потенцијалном метом аутоимуне болести за модулацију одговора Т- и Б-ћелија заједно.

Сигнализација рецептора Т-ћелија

Након ангажовања Т-ћелијског рецептора (ТЦР)/ЦД3, фосфорилација посредована ЛЦК подржава активацију ЗАП70 и склапање сигналних комплекса који садрже ЛАТ и СЛП-76. ВАВ1 комуницира са СЛП-76 и другим компонентама преко својих СХ2 и СХ3 домена. Његова ГЕФ активност активира РАЦ1 и сродне ГТПазе Рхо породице. Паралелно, функције скеле ВАВ1 помажу у координацији рецепторско-проксималне сигнализације, укључујући ПЛЦγ1-повезане путеве калцијума и протеин киназе Ц (ПКЦ). Добијена мрежа активира факторе транскрипције укључујући НФАТ, НФ-κБ и АП-1, регулишући пролиферацију Т-ћелија, диференцијацију и производњу цитокина. Ово су међусобно повезане гране, а не један линеарни ГЕФ-РАЦ1-ПЛЦγ1 пут. [4]

Сигнализација рецептора Б-ћелија

Ангажовање рецептора Б-ћелија (БЦР) активира проксималне киназе укључујући ЛИН и СИК и регрутује адаптере као што је БЛНК/СЛП-65. ВАВ1 учествује у сигналним комплексима који садрже СЛП-65, БТК и ГРБ2. Његова ГЕФ зависна активација РАЦ1 и сродних ГТПаза, заједно са функцијама адаптера, помаже у координацији БЦР одговора који укључује ПЛЦγ2-повезану калцијумску сигнализацију, ПКЦ и протеин киназе активиране митогеном (МАПК). Низводни фактори транскрипције, укључујући НФАТ и НФ-κБ, утичу на активацију Б-ћелија, пролиферацију, производњу антитела и имуне одговоре. Допринос ВАВ1 и других чланова ВАВ породице варира у зависности од типа ћелије и сигналног контекста. [5]

Заједно, ВАВ1-ова ГЕФ-зависна активација ГТПаза Рхо породице и њене ГЕФ независне функције скеле интегришу и преносе сигнале који регулишу имуне одговоре Т- и Б-ћелија.

 Слика 1. ВАВ1 у сигнализацији рецептора Т- и Б-ћелија. Од Неуратха и Берга [1], Слика 1. © 2024 Тхе Аутхорс; Елсевиер. ЦЦ БИ-НЦ-НД 4.0.

03 Напредак у развоју лекова усмерених на ВАВ1

ВАВ1 је дуго био изазовна мета дроге. Његова мултидоменска структура комбинује ГЕФ активност са функцијама скеле, недостаје јој очигледан конвенционални џеп за везивање малих молекула и дели значајну хомологију са другим члановима ВАВ породице. МРТ-6160 је отворио нови пут кроз ове баријере селективним разградњом протеина.

Табела 1. Провод за лекове усмерен на ВАВ1 у време оригиналног чланка.

Развијен од стране Монте Роса Тхерапеутицс, МРТ-6160 је описан као први у класи селективни ВАВ1 молекуларни деградатор лепка. Делује низводно од рецептора Т- и Б-ћелија и може да смањи проинфламаторне цитокине укључене у аутоимуност. У октобру 2024. Монте Роса је склопила ексклузивни глобални уговор о лиценци за развој и комерцијализацију са Новартисом за ВАВ1 деградере, укључујући МРТ-6160. Услови су се састојали од 150 милиона долара унапред и до 2,1 милијарде долара у потенцијалним развојним, регулаторним и продајним прекретницама, потенцијалних укупно 2,25 милијарди долара пре тантијема и поделе добити. Новартис је добио права и одговорност за развој широм света од Фазе 2 надаље; Монте Роса је задржао одговорност за студију Фазе 1. [6]

 Слика 2. МРТ-6160 у моделу преноса Т-ћелија колитиса: хистологија дебелог црева и очитавања цитокина. Корпоративна презентација Монте Роса Тхерапеутицс [8]; достављена слика је приписана 'Ксин Иао Лие Рен Би Ји'. © Монте Роса Тхерапеутицс.

Претклиничке студије су пријавиле значајно смањење активности болести у моделу преноса Т-ћелија колитиса и моделу артритиса изазваног колагеном (ЦИА). Орални МРТ-6160 је брзо разградио ВАВ1 ин виво у односу на излагање лековима, док су ћелијске студије показале ефекте зависне од концентрације на активацију имуних ћелија и ефекторске функције. [2,9] Ови резултати подржавају значајан терапеутски потенцијал код аутоимуних и инфламаторних болести, укључујући реуматоидни артритис, мултиплу склерозу, инфламаторну болест црева и псоријазу. Уз даљи развој и клиничку валидацију, овај приступ би могао да пружи нове могућности лечења за пацијенте; ефикасност у овим људским болестима није била утврђена у време оригиналног чланка.

 Слика 3. МРТ-6160 у ЦИА моделу код ДБА/1 мишева: клинички резултати, хистологија зглобова и хистопатолошки резултати. Са постера Монте Роса Тхерапеутицс АЦР 2023 повезаног са Цартвригхт ет ал. [2]. © Монте Роса Тхерапеутицс.

04 Потенцијалне индикације и релевантни претклинички модели

Стратегије усмерене на ВАВ1 могу имати широку применљивост на аутоимуне и инфламаторне болести посредоване Т- и/или Б-ћелијама, потенцијално се проширујући на многа стања приказана на слици 4. Ово је терапијска хипотеза за све индикације, а не доказ да је деградација ВАВ1 клинички ефикасна у сваком стању.

Аутоимуне болести. Примери укључују реуматоидни артритис (РА), системски еритематозни лупус (СЛЕ), улцерозни колитис (УЦ) и Црохнову болест (ЦД).

Хроничне инфламаторне болести. Примери укључују псоријазу, анкилозни спондилитис и јувенилни идиопатски артритис.

 Слика 4. Предео потенцијалних индикација за терапије усмерене на ВАВ1. Од Неуратха и Берга [1], слика 3; Симболи одобрења за класу лекова и истраге одражавају ту публикацију из 2024. Знакови питања означавају предложени ВАВ1 потенцијал. © 2024 Аутори; Елсевиер. ЦЦ БИ-НЦ-НД 4.0.

ХКеиБио развија моделе за више врста, сојева, механизама и подтипова болести. Његов портфолио укључује моделе релевантне за болести о којима је било речи, нудећи претклиничким истраживачима широк избор алата усклађених са циљном биологијом и клиничким преводом. Доступни модели животиња укључују следеће:

Табела 2. Релевантни модели аутоимуних болести које нуди ХКеиБио.

Скраћенице: ИМК, имиквимод; ИЛ, интерлеукин; НХП, нељудски примат; ДСС, декстран сулфат натријум; ТНБС, 2,4,6-тринитробензенсулфонска киселина; ТЛР7, Толл-лике рецептор 7; АЦхР, ацетилхолински рецептор. Ово су репрезентативни модели болести; циљно ангажовање специфичног кандидата и подобност захтевају потврду.

Подаци о репрезентативном моделу

псоријаза (псо)

Псоријаза је кожна болест која узрокује осип са сврабом, љускавим плаковима, који обично погађају колена, лактове, труп и кожу главе. Код псоријазе плака, убрзана промена ћелија коже производи суве, љускаве плакове.

 Слика 5. Модел псоријазе изазване ИМК код макакија циномолгус. ХКеиБио пример података: изглед коже, ПАСИ резултат, хистопатологија и мерења ИЛ-17/ИЛ-36 коже.

Системски еритематозни лупус (СЛЕ)

СЛЕ је сложена, хетерогена болест коју карактерише производња аутоантитела и таложење имунокомплекса, праћено оштећењем циљног ткива. То је стање које већина људи назива „лупусом“. Уобичајени симптоми укључују осип на кожи, бол у зглобовима или оток (артритис), отицање стопала и око очију, често због захватања бубрега, екстремног умора и ниске температуре.

 Слика 6. Модел сличан СЛЕ-у изазван ТЛР7 агонистом код макакија циномолгус. Примери података ХКеиБио: анти-дсДНК антитела, кожни ИФН-α, протеин у урину и хистопатологија.

 Слика 7. Модел сличан СЛЕ-у изазван ТЛР7 агонистом код Ц57БЛ/6 мишева. Примери података ХКеиБио: телесна тежина, тежина слезине, серумска антитела, популације имуних ћелија слезине и хистопатологија бубрега.

инфламаторна болест црева (ИБД)

ИБД обухвата сложену групу болести које карактерише дуготрајна упала гастроинтестиналног тракта. Његова два главна облика су улцерозни колитис и Кронова болест.

 Слика 8. Модел колитиса изазваног ДСС-ом код нељудских примата. Примери података ХКеиБио: индекс активности болести (ДАИ), ендоскопски индекс, анатомија дебелог црева и хистопатолошки резултати.

 Слика 9. Модел хроничног колитиса изазваног ДСС-ом код Ц57БЛ/6 мишева. Примери података ХКеиБио: телесна тежина, дужина и тежина дебелог црева, ДАИ, однос тежине и дужине дебелог црева и хистопатолошки резултат.

реуматоидни артритис (РА)

РА је аутоимуна болест. Колагеном изазван артритис је експериментални аутоимуни модел изазван имунизацијом колагеном типа ИИ, главном компонентом зглобне хрскавице, код осетљивих глодара, укључујући пацове и мишеве, и код нељудских примата. Након имунизације, животиње развијају аутоимуни полиартритис који дели више клиничких и хистолошких карактеристика са људским РА.

 Слика 10. Модел артритиса изазваног колагеном код макакија циномолгус. ХКеиБио примери података: телесна тежина, клинички резултат, серумски АЛП/ЦРП и анти-колаген ИгГ.

 Слика 11. ЦИА модел код ДБА/1 мишева. Примери података ХКеиБио: телесна тежина, клинички резултат, серумски ЦРП, ИЛ-6 зглобова и хистологија зглоба.

ХКеиБио такође нуди прилагођене моделе који задовољавају специфичне потребе истраживања. Поздрављамо могућности да подржимо развој аутоимуних лекова и позивамо истраживаче да нас контактирају како бисмо разговарали о својим пројектима.

Референце

[1] Неуратх МФ, Берг Љ. ВАВ1 као претпостављени терапеутски циљ код аутоимуних и хроничних инфламаторних болести. Трендс Иммунол. 2024;45(8):580–596. Извор

[2] Цартвригхт А, ет ал. Молекуларни деградатор лепка усмерен на ВАВ1, МРТ-6160, смањује упалу зглобова у моделу аутоимуне болести артритиса изазваног колагеном. Артхритис Рхеуматол. 2023;75(суппл 9). Сажетак конференције и повезани АЦР 2023 постер. Извор

[3] Атлас људских протеина. Информације о гену ВАВ1. Хромозом 19, цитобанд п13.3; Енсембл ген ЕНСГ00000141968; НЦБИ Гене 7409. Извор

[4] Савелиев А, Ванес Л, Ксионда О, ет ал. Функција активности размене нуклеотида Вав1 у развоју и активацији Т ћелија. Сци Сигнал. 2009;2:ра83. Извор

[5] Лобер Ј, Хитзинг Ц, Мунцххалфен М, Енгелс Н. Протеини породице Вав чине различите тачке гранања за различите БЦР сигналне путеве. Еур Ј Иммунол. 2020;50:1912–1928. Извор

[6] Монте Роса Тхерапеутицс. Глобални уговор о лиценци са Новартисом за унапређење молекуларних деградатора лепка који модулирају Т- и Б-ћелије ВАВ1. 28. октобар 2024. године. Извор

[7] Монте Роса Тхерапеутицс. Финансијски резултати и ажурирања пословања за први квартал 2025. 8. маја 2025. године. Извор

[8] Монте Роса Тхерапеутицс. Корпоративна презентација поднета Комисији за хартије од вредности и берзе САД, јануар 2025.; слајд 41 садржи хистологију колитиса и панеле цитокина који одговарају слици 2. Извор

[9] Цартвригхт А, ет ал. П164: МРТ-6160, молекуларни деградатор лепка усмерен на ВАВ1, инхибира прогресију болести и упалу у моделу колитиса за пренос Т-ћелија. Ј Црохнс Цолитис. 2024;18(суппл 1):и464. Сажетак конференције. Извор

О ХКеиБио

ХКеиБио, специјалиста за моделе аутоимуних болести, је претклиничка уговорна истраживачка организација (ЦРО) фокусирана на услуге ин виво ефикасности за аутоимуне болести. Његов основни технички тим има више од 20 година искуства у развоју аутоимуних лекова. Компанија управља објектима за молекуларна, ћелијска, патолошка, мала животиња и аналитичка тестирања у индустријском парку Суџоу, заједно са истраживачким местима нељудских примата у Гуангксију и Суџоуу. Има скоро 60 запослених, а вође пројеката имају магистериј или докторат. Тим има искуство у пружању подршке за више од 300 истраживачких апликација за нове лекове (ИНД) и специјализован је за решавање сложених изазова током развоја аутоимуних лекова и подношења прописа.

·  20+ НХП модела аутоимуне болести

·  200+ животињских модела аутоимуних болести

·  Искуство подршке за 300+ ИНД апликација у аутоимуним болестима

Одрицање од одговорности. Овај чланак је дат за референцу и не представља савет за инвестирање. Инвеститори који поступају по томе чине то на сопствену одговорност. Издавач не заузима никакав став о изнетим изјавама и пресудама и не даје изричите или имплициране гаранције у погледу тачности, поузданости или потпуности садржаја. Читаоци би требало да га користе за референцу и да преузму одговорност за сопствене одлуке. Чланци се деле у информативне сврхе. Ако било који садржај крши ваша права, контактирајте нас и ми ћемо га уклонити.