تعليق صناعة HKeyBio

VAV1: طفرة في استهداف بروتين أمراض المناعة الذاتية الذي يمثل تحديًا

سلسلة أهداف ونماذج المناعة الذاتية | العدد 32

نُشر في الأصل باللغة الصينية في 10 يوليو 2025. يعكس هذا التعليق المعلومات المتاحة حتى 10 يوليو 2025.

يدمج VAV1 إشارات المستقبلات المناعية من خلال النشاط المعتمد على عامل تبادل النوكليوتيدات الجوانيني (GEF) ووظائف السقالات المستقلة عن مرفق البيئة العالمية. يوفر التدهور المستهدف طريقة محتملة لتعديل عقدة الإشارة التي يصعب تعاطيها. تستعرض هذه المقالة بيولوجيتها، والتطور المبكر لـ MRT-6160، ونماذج الأمراض قبل السريرية ذات الصلة.

دليل القراءة

01 نظرة عامة على هدف VAV1

02 آليات تشوير VAV1

03 التقدم المحرز في تطوير الأدوية الموجهة لـ VAV1

04 المؤشرات المحتملة والنماذج قبل السريرية ذات الصلة

01 نظرة عامة على هدف VAV1

VAV1 (عامل تبادل النوكليوتيدات Vav guanine 1) هو عضو في عائلة VAV، إلى جانب VAV2 وVAV3. يقع جين VAV1 البشري في الكروموسوم 19p13.3. يتم التعبير عن VAV1 في الغالب في الأنساب المكونة للدم، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا البائية والبلاعم. السمة المميزة لها هي وظيفة مزدوجة: فهي تقوم بتنشيط GTPases لعائلة Rho مثل RAC1 من خلال نشاط مرفق البيئة العالمية الخاص بها وتعمل أيضًا كسقالة تساعد في تجميع مجمعات الإشارات. هذه الوظائف التكميلية تجعل من VAV1 المنسق المركزي لتنشيط الخلايا المناعية. [3]

02 آليات تشوير VAV1

يساهم VAV1 في تطوير وتنشيط وتنظيم وظيفي لكل من الخلايا التائية والخلايا البائية. هذا الدور المزدوج يجعله هدفًا محتملاً لأمراض المناعة الذاتية لتعديل استجابات الخلايا التائية والبائية معًا.

إشارات مستقبلات الخلايا التائية

بعد مشاركة مستقبلات الخلايا التائية (TCR)/CD3، يدعم الفسفرة بوساطة LCK تنشيط ZAP70 وتجميع مجمعات الإشارة التي تحتوي على LAT وSLP-76. يتفاعل VAV1 مع SLP-76 والمكونات الأخرى من خلال نطاقات SH2 وSH3 الخاصة به. يقوم نشاط مرفق البيئة العالمية الخاص به بتنشيط RAC1 وGTPases من عائلة Rho ذات الصلة. بالتوازي، تساعد وظائف السقالات الخاصة بـ VAV1 في تنسيق إشارات المستقبلات القريبة، بما في ذلك مسارات الكالسيوم وبروتين كيناز C (PKC) المرتبطة بـ PLCγ1. تقوم الشبكة الناتجة بتنشيط عوامل النسخ بما في ذلك NFAT، وNF-κB، وAP-1، وتنظيم تكاثر الخلايا التائية، والتمايز، وإنتاج السيتوكينات. هذه فروع مترابطة وليست مسارًا خطيًا واحدًا GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

إشارات مستقبلات الخلايا B

تعمل مشاركة مستقبلات الخلايا B (BCR) على تنشيط الكينازات القريبة بما في ذلك LYN وSYK وتجنيد محولات مثل BLNK/SLP-65. يشارك VAV1 في مجمعات الإشارات التي تحتوي على SLP-65 وBTK وGRB2. يساعد تنشيط RAC1 المعتمد على مرفق البيئة العالمية وGTPases ذات الصلة، جنبًا إلى جنب مع وظائف المحول، في تنسيق استجابات BCR التي تتضمن إشارات الكالسيوم المرتبطة بـ PLCγ2، وPKC، وكينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs). تؤثر عوامل النسخ النهائية، بما في ذلك NFAT وNF-κB، على تنشيط الخلايا B، وانتشارها، وإنتاج الأجسام المضادة، والاستجابات المناعية. تختلف مساهمات VAV1 وأعضاء عائلة VAV الآخرين باختلاف نوع الخلية وسياق الإشارة. [5]

يعمل تنشيط VAV1 المعتمد على GEF لـ GTPases من عائلة Rho ووظائف السقالات المستقلة عن مرفق البيئة العالمية على دمج ونقل الإشارات التي تنظم الاستجابات المناعية للخلايا التائية والبائية.

 الشكل 1. VAV1 في إشارات مستقبلات الخلايا التائية والبائية. من نيوراث وبيرج [1]، الشكل 1. © 2024 المؤلفون؛ إلسفير. CC BY-NC-ND 4.0.

03 التقدم المحرز في تطوير الأدوية الموجهة لـ VAV1

لقد كان VAV1 منذ فترة طويلة هدفًا صعبًا للأدوية. ويجمع هيكلها متعدد المجالات بين نشاط مرفق البيئة العالمية ووظائف السقالات، ويفتقر إلى جيب ربط تقليدي واضح للجزيئات الصغيرة، ويشترك في تماثل كبير مع أعضاء آخرين في عائلة VAV. لقد فتح MRT-6160 طريقًا جديدًا عبر هذه الحواجز عن طريق تحلل البروتين بشكل انتقائي.

الجدول 1. خط أنابيب الأدوية الموجه بـ VAV1 في وقت كتابة المقال الأصلي.

تم تطوير MRT-6160 بواسطة شركة Monte Rosa Therapeutics، وهو يوصف بأنه محلل الغراء الجزيئي VAV1 الانتقائي الأول من نوعه. إنه يعمل أسفل مستقبلات الخلايا التائية والبائية ويمكن أن يقلل من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات المشاركة في المناعة الذاتية. في أكتوبر 2024، أبرمت شركة Monte Rosa اتفاقية ترخيص عالمية حصرية للتطوير والتسويق مع شركة Novartis لأجهزة تحليل VAV1، بما في ذلك MRT-6160. وتشتمل الشروط على دفعة مقدمة بقيمة 150 مليون دولار أمريكي وما يصل إلى 2.1 مليار دولار أمريكي في مراحل التطوير والتنظيم والمبيعات المحتملة، وهو إجمالي محتمل قدره 2.25 مليار دولار أمريكي قبل حقوق الملكية وتقاسم الأرباح. حصلت شركة نوفارتيس على الحقوق والمسؤولية العالمية للتطوير بدءًا من المرحلة الثانية فصاعدًا؛ احتفظت مونتي روزا بالمسؤولية عن دراسة المرحلة الأولى. [6]

 الشكل 2. MRT-6160 في نموذج نقل الخلايا التائية لالتهاب القولون: أنسجة القولون وقراءات السيتوكينات. عرض شركة مونتي روزا ثيرابيوتيكس [8]؛ الصورة المقدمة نُسبت إلى 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © مونتي روزا ثيرابيوتيكس.

أفادت الدراسات قبل السريرية عن انخفاض كبير في نشاط المرض في نموذج نقل الخلايا التائية لالتهاب القولون ونموذج التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين (CIA). أدى MRT-6160 عن طريق الفم إلى تحلل VAV1 بسرعة في الجسم الحي فيما يتعلق بالتعرض للأدوية، في حين أظهرت الدراسات الخلوية تأثيرات تعتمد على التركيز على تنشيط الخلايا المناعية ووظائف المستجيب. [2،9] تدعم هذه النتائج إمكانات علاجية كبيرة عبر أمراض المناعة الذاتية والالتهابات، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد ومرض التهاب الأمعاء والصدفية. ومع مزيد من التطوير والتحقق السريري، يمكن لهذا النهج أن يوفر خيارات علاجية جديدة للمرضى؛ لم يتم إثبات فعاليته في هذه الأمراض البشرية في وقت كتابة المقال الأصلي.

 الشكل 3. MRT-6160 في نموذج وكالة المخابرات المركزية في الفئران DBA/1: الدرجات السريرية، والأنسجة المشتركة، وعشرات التشريح المرضي. من ملصق Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 المرتبط بـ Cartwright et al. [2]. © مونتي روزا ثيرابيوتيكس.

04 المؤشرات المحتملة والنماذج قبل السريرية ذات الصلة

قد يكون للاستراتيجيات الموجهة لـ VAV1 قابلية تطبيق واسعة النطاق عبر أمراض المناعة الذاتية والالتهابات التي تتوسطها الخلايا التائية و/أو الخلايا البائية، ومن المحتمل أن تمتد إلى العديد من الحالات الموضحة في الشكل 4. وهذه فرضية علاجية عبر المؤشرات، وليست دليلًا على أن تحلل VAV1 فعال سريريًا في كل حالة.

أمراض المناعة الذاتية. تشمل الأمثلة التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، والذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، والتهاب القولون التقرحي (UC)، ومرض كرون (CD).

الأمراض الالتهابية المزمنة. ومن الأمثلة على ذلك الصدفية، والتهاب الفقار المقسط، والتهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب.

 الشكل 4. المشهد إشارة المحتملة للعلاجات الموجهة VAV1. من نيوراث وبيرج [1]، الشكل 3؛ تعكس رموز الموافقة والتحقيق في فئة الأدوية منشور عام 2024. تشير علامات الاستفهام إلى إمكانية VAV1 المقترحة. © 2024 المؤلفون؛ إلسفير. CC BY-NC-ND 4.0.

تقوم HKeyBio بتطوير نماذج عبر أنواع وسلالات وآليات وأنواع فرعية متعددة من الأمراض. تتضمن محفظتها نماذج ذات صلة بالأمراض التي تمت مناقشتها أعلاه، مما يوفر للباحثين في المرحلة ما قبل السريرية مجموعة واسعة من الأدوات المتوافقة مع البيولوجيا المستهدفة والترجمة السريرية. تشمل النماذج الحيوانية المتوفرة ما يلي:

الجدول 2. نماذج أمراض المناعة الذاتية ذات الصلة التي تقدمها HKeyBio.

الاختصارات: IMQ، imiquimod؛ إيل، انترلوكين. NHP، الرئيسيات غير البشرية؛ DSS، كبريتات ديكستران الصوديوم؛ تنبس، 2،4،6-حمض ثلاثي نيتروبنزين سلفونيك؛ TLR7، مستقبل يشبه الرقم 7؛ AChR، مستقبلات الأسيتيل كولين. هذه نماذج مرض تمثيلية؛ تتطلب المشاركة المستهدفة الخاصة بالمرشح وملاءمتها تأكيدًا.

بيانات النموذج التمثيلي

الصدفية (Pso)

الصدفية هي مرض جلدي يسبب طفح جلدي مع لويحات متقشرة وحكة، وعادة ما يؤثر على الركبتين والمرفقين والجذع وفروة الرأس. في الصدفية اللويحية، يؤدي تسارع دوران خلايا الجلد إلى إنتاج لويحات جافة ومتقشرة.

 الشكل 5. نموذج الصدفية الناجم عن IMQ في قرود المكاك cynomolgus. بيانات نموذج HKeyBio: مظهر الجلد، ودرجة PASI، والتشريح المرضي، وقياسات IL-17/IL-36 للجلد.

الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)

مرض الذئبة الحمراء هو مرض معقد وغير متجانس يتميز بإنتاج الأجسام المضادة الذاتية وترسب المعقد المناعي، يليه تلف الأنسجة المستهدفة. إنها الحالة التي يشير إليها معظم الناس باسم 'الذئبة'. تشمل الأعراض الشائعة الطفح الجلدي، وألم المفاصل أو تورمها (التهاب المفاصل)، وتورم القدمين وحول العينين، وغالبًا ما يكون ذلك بسبب إصابة الكلى، والتعب الشديد، والحمى المنخفضة الدرجة.

 الشكل 6. نموذج يشبه مرض الذئبة الحمراء الناجم عن ناهض TLR7 في قرود المكاك cynomolgus. بيانات نموذج HKeyBio: الأجسام المضادة لـ dsDNA، وIFN-α الجلدي، والبروتين البولي، والتشريح المرضي.

 الشكل 7. نموذج يشبه SLE الناجم عن ناهض TLR7 في الفئران C57BL/6. بيانات نموذج HKeyBio: وزن الجسم، ووزن الطحال، والأجسام المضادة في الدم، ومجموعات الخلايا المناعية الطحالية، والتشريح المرضي للكلى.

مرض التهاب الأمعاء (IBD)

يشمل مرض التهاب الأمعاء (IBD) مجموعة معقدة من الأمراض التي تتميز بالتهاب طويل الأمد في الجهاز الهضمي. شكلاه الرئيسيان هما التهاب القولون التقرحي ومرض كرون.

 الشكل 8. نموذج التهاب القولون الناجم عن DSS في الرئيسيات غير البشرية. بيانات نموذج HKeyBio: مؤشر نشاط المرض (DAI)، ومؤشر التنظير الداخلي، وتشريح القولون، ونتائج التشريح المرضي.

 الشكل 9. نموذج التهاب القولون المزمن الناجم عن DSS في الفئران C57BL/6. بيانات مثال HKeyBio: وزن الجسم، وطول القولون ووزنه، وDAI، ونسبة وزن القولون إلى الطول، ودرجة التشريح المرضي.

التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)

RA هو أحد أمراض المناعة الذاتية. التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين هو نموذج تجريبي للمناعة الذاتية يحدث عن طريق التحصين بالكولاجين من النوع الثاني، وهو مكون رئيسي في الغضروف المفصلي، في القوارض الحساسة، بما في ذلك الجرذان والفئران، وفي الرئيسيات غير البشرية. بعد التحصين، تصاب الحيوانات بالتهاب المفاصل المتعدد المناعي الذاتي الذي يشترك في العديد من السمات السريرية والنسيجية مع التهاب المفاصل الروماتويدي البشري.

 الشكل 10. نموذج التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في قرود المكاك. بيانات نموذج HKeyBio: وزن الجسم، والنتيجة السريرية، ومصل ALP/CRP، وIgG المضاد للكولاجين.

 الشكل 11. نموذج وكالة المخابرات المركزية في الفئران DBA/1. بيانات نموذج HKeyBio: وزن الجسم، والنتيجة السريرية، ومصل CRP، وIL-6 المشترك، وأنسجة المفاصل.

توفر HKeyBio أيضًا نماذج مخصصة لتلبية الاحتياجات البحثية المحددة. نحن نرحب بفرص دعم تطوير أدوية المناعة الذاتية وندعو الباحثين للاتصال بنا لمناقشة مشاريعهم.

مراجع

[1] نيوراث إم إف، بيرج إل جيه. VAV1 كهدف علاجي مفترض في أمراض المناعة الذاتية والالتهابات المزمنة. اتجاهات إيمونول. 2024;45(8):580-596. مصدر

[2] كارترايت أ، وآخرون. يعمل متحلل الغراء الجزيئي الموجه بـ VAV1، MRT-6160، على تقليل التهاب المفاصل في نموذج مرض المناعة الذاتية لالتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين. التهاب المفاصل الروماتول. 2023;75 (ملحق 9). ملخص المؤتمر والملصق المرتبط به ACR 2023. مصدر

[3] أطلس البروتين البشري. معلومات الجينات VAV1. كروموسوم 19، سيتوباند p13.3؛ مجموعة الجينات ENSG00000141968؛ نكبي جين 7409. مصدر

[4] سافيليف أ، فانيس إل، كسيوندا أو، وآخرون. وظيفة نشاط تبادل النوكليوتيدات لـ Vav1 في تطوير الخلايا التائية وتنشيطها. إشارة الخيال العلمي. 2009;2:ra83. مصدر

[5] تشكل بروتينات عائلة Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav نقاط متفرعة متباينة لمسارات إشارات BCR المميزة. يورو J إيمونول. 2020;50:1912–1928. مصدر

[6] علاجات مونتي روزا. اتفاقية ترخيص عالمية مع شركة Novartis لتطوير أجهزة تحليل الغراء الجزيئي الموجهة بتعديل الخلايا التائية والبائية باستخدام VAV1. 28 أكتوبر 2024. مصدر

[7] علاجات مونتي روزا. النتائج المالية للربع الأول من عام 2025 وتحديثات الأعمال. 8 مايو 2025. مصدر

[8] علاجات مونتي روزا. العرض التقديمي للشركة المقدم إلى هيئة الأوراق المالية والبورصة الأمريكية، يناير 2025؛ تحتوي الشريحة 41 على أنسجة التهاب القولون ولوحات السيتوكينات المقابلة للشكل 2. مصدر

[9] كارترايت أ، وآخرون. P164: MRT-6160، مُحلل الغراء الجزيئي الموجه بـ VAV1، يمنع تطور المرض والالتهاب في نموذج نقل الخلايا التائية لالتهاب القولون. ي كرونز التهاب القولون. 2024؛18 (ملحق 1):i464. ملخص المؤتمر. مصدر

حول هوكي بيو

HKeyBio، المتخصص في نموذج أمراض المناعة الذاتية، هو منظمة أبحاث تعاقدية قبل السريرية (CRO) تركز على خدمات الفعالية في الجسم الحي لأمراض المناعة الذاتية. يتمتع فريقها الفني الأساسي بخبرة تزيد عن 20 عامًا في تطوير أدوية المناعة الذاتية. تدير الشركة مرافق الاختبارات الجزيئية والخلوية وعلم الأمراض والحيوانات الصغيرة والتحليلية في منطقة سوتشو الصناعية، إلى جانب مواقع أبحاث الرئيسيات غير البشرية في قوانغشي وسوتشو. ويعمل بها ما يقرب من 60 موظفًا، مع قادة مشاريع حاصلين على درجة الماجستير أو الدكتوراه. يتمتع الفريق بخبرة في دعم أكثر من 300 تطبيق تجريبي للأدوية الجديدة (IND) ويتخصص في معالجة التحديات المعقدة أثناء تطوير أدوية المناعة الذاتية والتقديم التنظيمي.

·  20+ نماذج NHP لأمراض المناعة الذاتية

·  200+ نموذج حيواني لأمراض المناعة الذاتية

·  خبرة في دعم أكثر من 300 تطبيق IND في أمراض المناعة الذاتية

تنصل. تم توفير هذه المقالة كمرجع ولا تشكل نصيحة استثمارية. المستثمرون الذين يتصرفون بناءً عليها يفعلون ذلك على مسؤوليتهم الخاصة. لا يتخذ الناشر أي موقف بشأن البيانات والأحكام المقدمة ولا يقدم أي ضمان صريح أو ضمني فيما يتعلق بدقة المحتوى أو موثوقيته أو اكتماله. يجب على القراء استخدامه كمرجع وتحمل المسؤولية عن قراراتهم. تتم مشاركة المقالات لأغراض إعلامية. إذا كان هناك أي محتوى ينتهك حقوقك، يرجى الاتصال بنا وسنقوم بإزالته.