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VAV1: una svolta nel prendere di mira una proteina complessa della malattia autoimmune

Serie Obiettivi e modelli autoimmuni | Numero 32

Pubblicato originariamente in cinese il 10 luglio 2025. Questo commento riflette le informazioni disponibili al 10 luglio 2025.

VAV1 integra la segnalazione del recettore immunitario attraverso l'attività dipendente dal fattore di scambio nucleotidico della guanina (GEF) e le funzioni di impalcatura indipendenti da GEF. La degradazione mirata offre un potenziale modo per modulare questo nodo di segnalazione difficile da drogare. Questo articolo ne esamina la biologia, lo sviluppo iniziale di MRT-6160 e i relativi modelli di malattia preclinica.

Guida alla lettura

01 Panoramica target VAV1

02 Meccanismi di segnalazione VAV1

03 Progressi nello sviluppo di farmaci diretti a VAV1

04 Potenziali indicazioni e relativi modelli preclinici

01 Panoramica target VAV1

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) è un membro della famiglia VAV, insieme a VAV2 e VAV3. Il gene umano VAV1 è situato sul cromosoma 19p13.3. VAV1 è espresso prevalentemente nelle linee ematopoietiche, comprese le cellule T, le cellule B e i macrofagi. La sua caratteristica distintiva è la doppia funzionalità: attiva le GTPasi della famiglia Rho come RAC1 attraverso la sua attività GEF e funge anche da impalcatura che aiuta ad assemblare complessi di segnalazione. Queste funzioni complementari rendono VAV1 un coordinatore centrale dell'attivazione delle cellule immunitarie. [3]

02 Meccanismi di segnalazione VAV1

VAV1 contribuisce allo sviluppo, all'attivazione e alla regolazione funzionale sia delle cellule T che delle cellule B. Questo duplice ruolo lo rende un potenziale bersaglio di malattie autoimmuni per modulare insieme le risposte delle cellule T e B.

Segnalazione del recettore delle cellule T

Dopo l'impegno del recettore delle cellule T (TCR)/CD3, la fosforilazione mediata da LCK supporta l'attivazione di ZAP70 e l'assemblaggio di complessi di segnalazione contenenti LAT e SLP-76. VAV1 interagisce con SLP-76 e altri componenti attraverso i suoi domini SH2 e SH3. La sua attività GEF attiva RAC1 e le relative GTPasi della famiglia Rho. In parallelo, le funzioni di impalcatura di VAV1 aiutano a coordinare la segnalazione prossimale del recettore, comprese le vie del calcio e della proteina chinasi C (PKC) legate a PLCγ1. La rete risultante attiva fattori di trascrizione tra cui NFAT, NF-κB e AP-1, che regolano la proliferazione, la differenziazione e la produzione di citochine delle cellule T. Questi sono rami interconnessi piuttosto che un singolo percorso lineare GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

Segnalazione del recettore delle cellule B

L'impegno del recettore delle cellule B (BCR) attiva le chinasi prossimali tra cui LYN e SYK e recluta adattatori come BLNK/SLP-65. VAV1 partecipa ai complessi di segnalazione contenenti SLP-65, BTK e GRB2. La sua attivazione dipendente da GEF di RAC1 e delle relative GTPasi, insieme alle funzioni adattatrici, aiuta a coordinare le risposte BCR che coinvolgono la segnalazione del calcio legata a PLCγ2, PKC e le proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno (MAPK). I fattori di trascrizione a valle, inclusi NFAT e NF-κB, influenzano l’attivazione delle cellule B, la proliferazione, la produzione di anticorpi e le risposte immunitarie. I contributi di VAV1 e di altri membri della famiglia VAV variano a seconda del tipo di cellula e del contesto di segnalazione. [5]

Insieme, l'attivazione GEF-dipendente di VAV1 delle GTPasi della famiglia Rho e le sue funzioni di scaffolding GEF-indipendenti integrano e trasmettono segnali che regolano le risposte immunitarie delle cellule T e B.

 Figura 1. VAV1 nella segnalazione dei recettori delle cellule T e B. Da Neurath e Berg [1], Figura 1. © 2024 Gli autori; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Progressi nello sviluppo di farmaci diretti da VAV1

VAV1 è stato a lungo un bersaglio farmacologico impegnativo. La sua struttura multidominio combina l'attività GEF con funzioni di scaffolding, è priva di un'ovvia tasca convenzionale di legame per piccole molecole e condivide una sostanziale omologia con altri membri della famiglia VAV. MRT-6160 ha aperto una nuova strada attraverso queste barriere degradando selettivamente la proteina.

Tabella 1. Pipeline di farmaci diretta da VAV1 al momento dell'articolo originale.

Sviluppato da Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 è descritto come un degradatore molecolare selettivo di colla VAV1 di prima classe. Agisce a valle dei recettori delle cellule T e B e può ridurre le citochine proinfiammatorie coinvolte nell’autoimmunità. Nell'ottobre 2024, Monte Rosa ha stipulato un accordo di licenza globale esclusivo per lo sviluppo e la commercializzazione con Novartis per i degradatori VAV1, incluso MRT-6160. I termini prevedevano un pagamento anticipato di 150 milioni di dollari e fino a 2,1 miliardi di dollari in potenziali traguardi di sviluppo, regolamentazione e vendita, per un totale potenziale di 2,25 miliardi di dollari prima di royalties e partecipazione agli utili. Novartis ha ottenuto i diritti e la responsabilità a livello mondiale per lo sviluppo dalla Fase 2 in poi; Monte Rosa ha mantenuto la responsabilità dello studio di Fase 1. [6]

 Figura 2. MRT-6160 in un modello di colite di trasferimento di cellule T: istologia del colon e letture di citochine. Presentazione aziendale Monte Rosa Therapeutics [8]; l'immagine fornita è stata attribuita a 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Terapeutica.

Studi preclinici hanno riportato riduzioni significative dell’attività della malattia in un modello di colite di trasferimento di cellule T e in un modello di artrite indotta da collagene (CIA). L'MRT-6160 orale ha rapidamente degradato VAV1 in vivo in relazione all'esposizione al farmaco, mentre gli studi cellulari hanno mostrato effetti dipendenti dalla concentrazione sull'attivazione delle cellule immunitarie e sulle funzioni effettrici. [2,9] Questi risultati supportano un sostanziale potenziale terapeutico per le malattie autoimmuni e infiammatorie, tra cui l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla, la malattia infiammatoria intestinale e la psoriasi. Con un ulteriore sviluppo e validazione clinica, questo approccio potrebbe fornire nuove opzioni terapeutiche per i pazienti; l’efficacia in queste malattie umane non era stata stabilita al momento dell’articolo originale.

 Figura 3. MRT-6160 in un modello CIA in topi DBA/1: punteggi clinici, istologia articolare e punteggi istopatologici. Dal poster ACR 2023 di Monte Rosa Therapeutics associato a Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Terapeutica.

04 Potenziali indicazioni e modelli preclinici rilevanti

Le strategie dirette da VAV1 possono avere un'ampia applicabilità alle malattie autoimmuni e infiammatorie mediate da cellule T e/o B, estendendosi potenzialmente a molte delle condizioni mostrate nella Figura 4. Questa è un'ipotesi terapeutica trasversale alle indicazioni, piuttosto che una prova che la degradazione di VAV1 sia clinicamente efficace in ogni condizione.

Malattie autoimmuni. Gli esempi includono l'artrite reumatoide (RA), il lupus eritematoso sistemico (LES), la colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (CD).

Malattie infiammatorie croniche. Gli esempi includono la psoriasi, la spondilite anchilosante e l'artrite idiopatica giovanile.

 Figura 4. Potenziale panorama delle indicazioni per le terapie dirette su VAV1. Da Neurath e Berg [1], Figura 3; I simboli di approvazione e di indagine della classe di farmaci riflettono la pubblicazione del 2024. I punti interrogativi indicano il potenziale VAV1 proposto. © 2024 Gli Autori; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio sviluppa modelli per più specie, ceppi, meccanismi e sottotipi di malattie. Il suo portafoglio comprende modelli rilevanti per le malattie discusse sopra, offrendo ai ricercatori preclinici un'ampia scelta di strumenti in linea con la biologia target e la traduzione clinica. I modelli animali disponibili includono quanto segue:

Tabella 2. Modelli di malattie autoimmuni rilevanti offerti da HKeyBio.

Abbreviazioni: IMQ, imiquimod; IL, interleuchina; NHP, primate non umano; DSS, destrano solfato sodico; TNBS, acido 2,4,6-trinitrobenzensolfonico; TLR7, recettore toll-like 7; AChR, recettore dell'acetilcolina. Questi sono modelli di malattia rappresentativi; il coinvolgimento target specifico del candidato e l'idoneità richiedono conferma.

Dati del modello rappresentativo

Psoriasi (Pso)

La psoriasi è una malattia della pelle che provoca un'eruzione cutanea con placche squamose e pruriginose, che colpisce comunemente le ginocchia, i gomiti, il tronco e il cuoio capelluto. Nella psoriasi a placche, il turnover accelerato delle cellule della pelle produce placche secche e squamose.

 Figura 5. Modello di psoriasi indotta da IMQ nei macachi cynomolgus. Dati di esempio di HKeyBio: aspetto della pelle, punteggio PASI, istopatologia e misurazioni di IL-17/IL-36 della pelle.

Lupus eritematoso sistemico (LES)

Il LES è una malattia complessa ed eterogenea caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi e dalla deposizione di immunocomplessi, seguiti da danno ai tessuti bersaglio. È la condizione che la maggior parte delle persone chiama 'lupus'. I sintomi più comuni includono eruzione cutanea, dolore o gonfiore articolare (artrite), gonfiore dei piedi e intorno agli occhi, spesso dovuto al coinvolgimento dei reni, estremo affaticamento e febbricola.

 Figura 6. Modello simile al LES indotto dall'agonista TLR7 nei macachi cynomolgus. Dati di esempio di HKeyBio: anticorpi anti-dsDNA, IFN-α della pelle, proteine ​​urinarie e istopatologia.

 Figura 7. Modello simile al LES indotto dall'agonista TLR7 nei topi C57BL/6. Dati di esempio di HKeyBio: peso corporeo, peso della milza, anticorpi sierici, popolazioni di cellule immunitarie spleniche e istopatologia renale.

Malattia infiammatoria intestinale (IBD)

Le IBD comprendono un gruppo complesso di malattie caratterizzate da infiammazione a lungo termine del tratto gastrointestinale. Le sue due forme principali sono la colite ulcerosa e il morbo di Crohn.

 Figura 8. Modello di colite indotta da DSS nei primati non umani. Dati di esempio di HKeyBio: indice di attività della malattia (DAI), indice endoscopico, anatomia del colon e punteggi istopatologici.

 Figura 9. Modello di colite cronica indotta da DSS nei topi C57BL/6. Dati di esempio di HKeyBio: peso corporeo, lunghezza e peso del colon, DAI, rapporto peso/lunghezza del colon e punteggio istopatologico.

Artrite reumatoide (RA)

L’AR è una malattia autoimmune. L'artrite indotta dal collagene è un modello autoimmune sperimentale indotto dall'immunizzazione con collagene di tipo II, un componente importante della cartilagine articolare, in roditori sensibili, inclusi ratti e topi, e nei primati non umani. Dopo l'immunizzazione, gli animali sviluppano una poliartrite autoimmune che condivide molteplici caratteristiche cliniche e istologiche con l'artrite reumatoide umana.

 Figura 10. Modello di artrite indotta dal collagene nei macachi cynomolgus. Dati di esempio di HKeyBio: peso corporeo, punteggio clinico, ALP/CRP sierica e IgG anti-collagene.

 Figura 11. Modello CIA nei topi DBA/1. Dati di esempio di HKeyBio: peso corporeo, punteggio clinico, CRP sierica, IL-6 articolare e istologia articolare.

HKeyBio fornisce anche modelli personalizzati per soddisfare esigenze di ricerca specifiche. Accogliamo con favore le opportunità di sostenere lo sviluppo di farmaci autoimmuni e invitiamo i ricercatori a contattarci per discutere i loro progetti.

Riferimenti

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 come target terapeutico putativo nelle malattie infiammatorie autoimmuni e croniche. Tendenze Immunol. 2024;45(8):580–596. Fonte

[2] Cartwright A, et al. Un degradatore di colla molecolare diretto da VAV1, MRT-6160, riduce l’infiammazione articolare in un modello di malattia autoimmune di artrite indotta dal collagene. Artrite reumatolica. 2023;75(suppl 9). Abstract della conferenza e poster ACR 2023 associato. Fonte

[3] Atlante delle proteine ​​umane. Informazioni sul gene VAV1. Cromosoma 19, citobanda p13.3; Gene dell'insieme ENSG00000141968; Gene NCBI 7409. Fonte

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funzione dell'attività di scambio nucleotidico di Vav1 nello sviluppo e nell'attivazione delle cellule T. Segnale Sci. 2009;2:ra83. Fonte

[5] Le proteine ​​della famiglia Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav costituiscono punti di ramificazione disparati per vie di segnalazione BCR distinte. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Fonte

[6] Monte Rosa Therapeutics. Accordo di licenza globale con Novartis per promuovere i degradatori molecolari della colla diretti da VAV1 modulanti le cellule T e B. 28 ottobre 2024. Fonte

[7] Monte Rosa Therapeutics. Risultati finanziari del primo trimestre 2025 e aggiornamenti aziendali. 8 maggio 2025. Fonte

[8] Monte Rosa Therapeutics. Presentazione aziendale depositata presso la Securities and Exchange Commission degli Stati Uniti, gennaio 2025; la diapositiva 41 contiene l'istologia della colite e i pannelli delle citochine corrispondenti alla Figura 2. Fonte

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, un degradatore della colla molecolare diretto da VAV1, inibisce la progressione della malattia e l'infiammazione in un modello di colite di trasferimento di cellule T. Colite di Crohn J. 2024;18(suppl 1):i464. Estratto del convegno. Fonte

Informazioni su HKeyBio

HKeyBio, lo specialista in modelli di malattie autoimmuni, è un'organizzazione di ricerca preclinica a contratto (CRO) focalizzata su servizi di efficacia in vivo per le malattie autoimmuni. Il suo team tecnico principale ha più di 20 anni di esperienza nello sviluppo di farmaci autoimmuni. L'azienda gestisce strutture per test molecolari, cellulari, patologici, per piccoli animali e analitici nel parco industriale di Suzhou, insieme a siti di ricerca sui primati non umani nel Guangxi e Suzhou. Ha quasi 60 dipendenti, con responsabili di progetto in possesso di master o dottorati. Il team ha esperienza nel supportare più di 300 richieste di nuovi farmaci sperimentali (IND) ed è specializzato nell'affrontare sfide complesse durante lo sviluppo di farmaci autoimmuni e la presentazione alle autorità normative.

·  Oltre 20 modelli NHP di malattie autoimmuni

· Oltre  200 modelli animali di malattie autoimmuni

·  Esperienza nel supportare oltre 300 applicazioni IND nelle malattie autoimmuni

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