تفسیر صنعت HKeyBio

VAV1: پیشرفتی در هدف قرار دادن پروتئین چالش برانگیز بیماری خودایمنی

سری اهداف و مدل های خودایمنی | مسأله 32

در ابتدا به زبان چینی در 10 ژوئیه 2025 منتشر شد. این تفسیر اطلاعات موجود از 10 ژوئیه 2025 را منعکس می کند.

VAV1 سیگنالینگ گیرنده ایمنی را از طریق فعالیت وابسته به فاکتور تبادل نوکلئوتید گوانین (GEF) و عملکردهای داربست مستقل از GEF یکپارچه می کند. تخریب هدفمند یک راه بالقوه برای تعدیل این گره سیگنالینگ مشکل دار ارائه می دهد. این مقاله زیست‌شناسی، توسعه اولیه MRT-6160 و مدل‌های بیماری پیش‌بالینی مربوطه را بررسی می‌کند.

راهنمای خواندن

نمای کلی هدف VAV1 01

02 مکانیسم های سیگنالینگ VAV1

03 پیشرفت در توسعه دارویی مبتنی بر VAV1

04 نشانه های بالقوه و مدل های بالینی مربوطه

01 VAV1 بررسی اجمالی هدف

VAV1 (فاکتور مبادله نوکلئوتیدی Vav گوانین 1) در کنار VAV2 و VAV3 عضوی از خانواده VAV است. ژن VAV1 انسانی در کروموزوم 19p13.3 قرار دارد. VAV1 عمدتاً در دودمان خونساز، از جمله سلول های T، سلول های B و ماکروفاژها بیان می شود. ویژگی تعیین کننده آن عملکرد دوگانه است: GTPaseهای خانواده Rho مانند RAC1 را از طریق فعالیت GEF خود فعال می کند و همچنین به عنوان یک داربست عمل می کند که به جمع آوری مجتمع های سیگنالینگ کمک می کند. این عملکردهای مکمل، VAV1 را به یک هماهنگ کننده مرکزی فعال سازی سلول های ایمنی تبدیل می کند. [3]

02 مکانیسم های سیگنال دهی VAV1

VAV1 به توسعه، فعال سازی و تنظیم عملکرد سلول های T و B کمک می کند. این نقش دوگانه، آن را به یک هدف بالقوه بیماری خودایمنی برای تعدیل پاسخ سلول های T و B با هم تبدیل می کند.

سیگنالینگ گیرنده سلول T

به دنبال درگیری گیرنده سلول T (TCR)/CD3، فسفوریلاسیون با واسطه LCK از فعال سازی ZAP70 و مونتاژ کمپلکس های سیگنالینگ حاوی LAT و SLP-76 پشتیبانی می کند. VAV1 با SLP-76 و سایر اجزا از طریق دامنه های SH2 و SH3 خود تعامل دارد. فعالیت GEF آن RAC1 و GTPaseهای خانواده Rho را فعال می کند. به موازات آن، عملکردهای داربست VAV1 به هماهنگ کردن سیگنالینگ گیرنده پروگزیمال، از جمله مسیرهای کلسیم مرتبط با PLCγ1 و پروتئین کیناز C (PKC) کمک می کند. شبکه حاصل فاکتورهای رونویسی از جمله NFAT، NF-κB و AP-1 را فعال می‌کند و تکثیر سلول‌های T، تمایز و تولید سیتوکین را تنظیم می‌کند. اینها شاخه های به هم پیوسته هستند نه یک مسیر خطی GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

سیگنالینگ گیرنده سلول B

درگیری گیرنده سلول B (BCR) کینازهای پروگزیمال از جمله LYN و SYK را فعال می کند و آداپتورهایی مانند BLNK/SLP-65 را به خدمت می گیرد. VAV1 در مجتمع های سیگنالینگ حاوی SLP-65، BTK و GRB2 شرکت می کند. فعال‌سازی وابسته به GEF RAC1 و GTPaseهای مربوطه، همراه با عملکردهای آداپتور، به هماهنگ کردن پاسخ‌های BCR شامل سیگنال‌دهی کلسیم مرتبط با PLCγ2، PKC و پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن (MAPK) کمک می‌کند. عوامل رونویسی پایین‌دست، از جمله NFAT و NF-kB، بر فعال‌سازی سلول‌های B، تکثیر، تولید آنتی‌بادی و پاسخ‌های ایمنی تأثیر می‌گذارند. مشارکت VAV1 و سایر اعضای خانواده VAV با نوع سلول و زمینه سیگنالینگ متفاوت است. [5]

فعال‌سازی وابسته به GEF VAV1 از خانواده Rho-family GTPases و عملکردهای داربست مستقل از GEF، سیگنال‌هایی را که پاسخ‌های ایمنی سلول‌های T و B را تنظیم می‌کنند، ادغام و انتقال می‌دهند.

 شکل 1. VAV1 در سیگنال دهی گیرنده سلول های T و B. از Neurath و Berg [1]، شکل 1. © 2024 The Authors; الزویر. CC BY-NC-ND 4.0.

03 پیشرفت در توسعه دارویی با هدایت VAV1

VAV1 مدتهاست که یک هدف دارویی چالش برانگیز بوده است. ساختار چند دامنه‌ای آن فعالیت GEF را با عملکردهای داربست ترکیب می‌کند، فاقد یک محفظه اتصال مولکول کوچک معمولی است، و همسانی قابل‌توجهی با سایر اعضای خانواده VAV دارد. MRT-6160 با تجزیه انتخابی پروتئین، مسیر جدیدی را از میان این موانع باز کرده است.

جدول 1. خط لوله دارو با هدایت VAV1 در زمان مقاله اصلی.

MRT-6160 که توسط Monte Rosa Therapeutics توسعه یافته است، به عنوان یک تجزیه کننده چسب مولکولی انتخابی VAV1 در کلاس اول توصیف می شود. در پایین دست گیرنده های سلول های T و B عمل می کند و می تواند سیتوکین های پیش التهابی درگیر در خودایمنی را کاهش دهد. در اکتبر 2024، Monte Rosa یک قرارداد مجوز توسعه جهانی و تجاری سازی انحصاری با Novartis برای تخریب کننده های VAV1، از جمله MRT-6160 منعقد کرد. این شرایط شامل 150 میلیون دلار پیش پرداخت و تا 2.1 میلیارد دلار در مراحل بالقوه توسعه، نظارتی و فروش بود که در مجموع 2.25 میلیارد دلار قبل از حق امتیاز و تقسیم سود است. Novartis حقوق و مسئولیت جهانی توسعه را از فاز 2 به بعد به دست آورد. مونت روزا مسئولیت مطالعه فاز 1 را حفظ کرد. [6]

 شکل 2. MRT-6160 در مدل انتقال سلول T کولیت: بافت شناسی کولون و بازخوانی سیتوکین. ارائه شرکتی Monte Rosa Therapeutics [8]; تصویر ارائه شده به 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji' نسبت داده شد. © Monte Rosa Therapeutics.

مطالعات پیش بالینی کاهش قابل توجهی در فعالیت بیماری در یک مدل انتقال سلول T کولیت و یک مدل آرتریت ناشی از کلاژن (CIA) گزارش کردند. MRT-6160 خوراکی به سرعت VAV1 را در داخل بدن در رابطه با قرار گرفتن در معرض دارو تخریب کرد، در حالی که مطالعات سلولی اثرات وابسته به غلظت را بر فعال سازی سلول های ایمنی و عملکردهای موثر نشان داد. [2،9] این نتایج از پتانسیل درمانی قابل توجهی در بیماری‌های خودایمنی و التهابی، از جمله آرتریت روماتوئید، مولتیپل اسکلروزیس، بیماری التهابی روده و پسوریازیس پشتیبانی می‌کند. با توسعه بیشتر و اعتبار سنجی بالینی، این رویکرد می تواند گزینه های درمانی جدیدی را برای بیماران فراهم کند. اثربخشی در این بیماری های انسانی در زمان مقاله اصلی ثابت نشده بود.

 شکل 3. MRT-6160 در مدل CIA در موش DBA/1: نمرات بالینی، بافت شناسی مفصل و نمرات هیستوپاتولوژی. از پوستر Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 مرتبط با Cartwright و همکاران. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 نشانه های بالقوه و مدل های بالینی مربوطه

استراتژی‌های هدایت‌شده با VAV1 ممکن است کاربرد گسترده‌ای در بیماری‌های خودایمنی و التهابی با واسطه سلول‌های T و/یا B داشته باشند، که به طور بالقوه به بسیاری از شرایط نشان‌داده‌شده در شکل 4 گسترش می‌یابد.

بیماری های خود ایمنی. به عنوان مثال می توان به آرتریت روماتوئید (RA)، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، کولیت اولسراتیو (UC) و بیماری کرون (CD) اشاره کرد.

بیماری های التهابی مزمن. به عنوان مثال، پسوریازیس، اسپوندیلیت آنکیلوزان، و آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان می باشد.

 شکل 4. چشم انداز نشانه بالقوه برای درمان های مبتنی بر VAV1. از نورات و برگ [1]، شکل 3. نمادهای تأیید و بررسی طبقه دارویی منعکس کننده آن انتشار 2024 است. علامت سوال نشان دهنده پتانسیل VAV1 پیشنهادی است. © 2024 The Authors; الزویر. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio مدل‌هایی را در چندین گونه، گونه‌ها، مکانیسم‌ها و زیرگروه‌های بیماری توسعه می‌دهد. مجموعه آن شامل مدل‌های مرتبط با بیماری‌های مورد بحث در بالا است که به محققان پیش بالینی انتخاب گسترده‌ای از ابزارهای همسو با زیست‌شناسی هدف و ترجمه بالینی را ارائه می‌دهد. مدل های حیوانی موجود شامل موارد زیر است:

جدول 2. مدل های مربوط به بیماری خود ایمنی ارائه شده توسط HKeyBio.

مخففات: IMQ، imiquimod; IL، اینترلوکین؛ NHP، نخستی‌های غیر انسانی؛ DSS، دکستران سولفات سدیم؛ TNBS، 2،4،6-trinitrobenzenesulfonic اسید. TLR7، گیرنده تلفن مانند 7. AChR، گیرنده استیل کولین. اینها مدلهای بیماری هستند. تعامل و تناسب هدف خاص نامزد نیاز به تأیید دارد.

داده های مدل نماینده

پسوریازیس (پسوریازیس)

پسوریازیس یک بیماری پوستی است که باعث ایجاد بثورات با خارش و پلاک های پوسته پوسته می شود که معمولاً زانوها، آرنج ها، تنه و پوست سر را درگیر می کند. در پسوریازیس پلاکی، چرخش سریع سلول های پوست، پلاک های خشک و پوسته پوسته ایجاد می کند.

 شکل 5. مدل پسوریازیس ناشی از IMQ در ماکاک های سینومولگوس. داده های نمونه HKeyBio: ظاهر پوست، امتیاز PASI، هیستوپاتولوژی و اندازه گیری IL-17/IL-36 پوست.

لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)

SLE یک بیماری پیچیده و ناهمگن است که با تولید اتوآنتی بادی و رسوب کمپلکس ایمنی و به دنبال آن آسیب بافت هدف مشخص می شود. این وضعیتی است که بیشتر مردم از آن به عنوان 'لوپوس' یاد می کنند. علائم رایج شامل بثورات پوستی، درد یا تورم مفاصل (آرتریت)، تورم پاها و اطراف چشم ها، اغلب به دلیل درگیری کلیه، خستگی شدید و تب کم است.

 شکل 6. مدل شبه SLE ناشی از آگونیست TLR7 در ماکاک های سینومولگوس. داده‌های نمونه HKeyBio: آنتی‌بادی‌های ضد dsDNA، IFN-α پوست، پروتئین ادراری و هیستوپاتولوژی.

 شکل 7. مدل شبه SLE ناشی از آگونیست TLR7 در موش های C57BL/6. داده‌های نمونه HKeyBio: وزن بدن، وزن طحال، آنتی‌بادی‌های سرم، جمعیت سلول‌های ایمنی طحال، و هیستوپاتولوژی کلیه.

بیماری التهابی روده (IBD)

IBD شامل گروه پیچیده ای از بیماری ها است که با التهاب طولانی مدت دستگاه گوارش مشخص می شود. دو شکل اصلی آن کولیت اولسراتیو و بیماری کرون است.

 شکل 8. مدل کولیت ناشی از DSS در پستانداران غیرانسانی. داده‌های نمونه HKeyBio: شاخص فعالیت بیماری (DAI)، شاخص آندوسکوپی، آناتومی کولون، و امتیازات هیستوپاتولوژی.

 شکل 9. مدل کولیت مزمن ناشی از DSS در موش های C57BL/6. داده‌های نمونه HKeyBio: وزن بدن، طول و وزن کولون، DAI، نسبت وزن به طول کولون، و امتیاز هیستوپاتولوژی.

آرتریت روماتوئید (RA)

RA یک بیماری خود ایمنی است. آرتریت ناشی از کلاژن یک مدل خودایمنی تجربی است که با ایمن سازی با کلاژن نوع II، جزء اصلی غضروف مفصلی، در جوندگان حساس، از جمله موش‌ها و موش‌ها، و در پستانداران غیرانسانی ایجاد می‌شود. پس از ایمن سازی، حیوانات به پلی آرتریت خودایمنی مبتلا می شوند که ویژگی های بالینی و بافت شناسی متعددی با RA انسان دارد.

 شکل 10. مدل آرتریت ناشی از کلاژن در ماکاک های سینومولگوس. داده‌های نمونه HKeyBio: وزن بدن، امتیاز بالینی، ALP/CRP سرم و IgG ضد کلاژن.

 شکل 11. مدل سیا در موش های DBA/1. داده های نمونه HKeyBio: وزن بدن، امتیاز بالینی، CRP سرم، IL-6 مفصل و بافت شناسی مفصل.

HKeyBio همچنین مدل‌های سفارشی‌سازی شده را برای برآوردن نیازهای تحقیقاتی خاص ارائه می‌کند. ما از فرصت‌هایی برای حمایت از توسعه داروهای خودایمنی استقبال می‌کنیم و از محققان دعوت می‌کنیم تا برای بحث در مورد پروژه‌های خود با ما تماس بگیرند.

مراجع

[1] Neurath MF، برگ LJ. VAV1 به عنوان یک هدف درمانی احتمالی در بیماری‌های خودایمنی و التهابی مزمن. Trends Immunol. 2024؛ 45 (8): 580-596. منبع

[2] Cartwright A و همکاران. تجزیه کننده چسب مولکولی VAV1، MRT-6160، التهاب مفاصل را در مدل بیماری خودایمنی آرتریت ناشی از کلاژن کاهش می دهد. آرتریت روماتول. 2023؛ 75 (ضمیمه 9). چکیده کنفرانس و پوستر مرتبط ACR 2023. منبع

[3] اطلس پروتئین انسانی. اطلاعات ژن VAV1 کروموزوم 19، سیتوباند p13.3. ژن Ensembl ENSG00000141968; ژن NCBI 7409. منبع

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. عملکرد فعالیت تبادل نوکلئوتیدی Vav1 در توسعه و فعال سازی سلول T. سیگنال علمی 2009؛ 2: ra83. منبع

[5] پروتئین های خانواده لوبر J، Hitzing C، Münchhalfen M، Engels N. Vav نقاط انشعاب متفاوتی را برای مسیرهای سیگنالینگ BCR مجزا تشکیل می دهند. Eur J Immunol. 2020؛ 50: 1912-1928. منبع

[6] درمان مونت روزا. توافقنامه مجوز جهانی با Novartis برای پیشرفت تجزیه کننده های چسب مولکولی VAV1 تعدیل کننده سلول های T و B. 28 اکتبر 2024. منبع

[7] درمان مونت روزا. نتایج مالی سه ماهه اول 2025 و به روز رسانی های تجاری. 8 مه 2025. منبع

[8] درمان مونت روزا. ارائه شرکت ثبت شده در کمیسیون بورس و اوراق بهادار ایالات متحده، ژانویه 2025؛ اسلاید 41 شامل بافت شناسی کولیت و پانل های سیتوکین مربوط به شکل 2 است. منبع

[9] Cartwright A و همکاران. P164: MRT-6160، یک تجزیه کننده چسب مولکولی با هدایت VAV1، از پیشرفت بیماری و التهاب در مدل انتقال سلول T کولیت جلوگیری می کند. کولیت جی کرون. 2024؛ 18 (ضمیمه 1): i464. چکیده کنفرانس. منبع

درباره HKeyBio

HKeyBio، متخصص مدل بیماری‌های خودایمنی، یک سازمان تحقیقاتی قرارداد پیش بالینی (CRO) است که بر خدمات اثربخشی in vivo برای بیماری‌های خود ایمنی متمرکز است. تیم فنی اصلی آن بیش از 20 سال تجربه در تولید داروهای خودایمنی دارد. این شرکت تأسیسات آزمایش مولکولی، سلولی، آسیب شناسی، حیوانات کوچک و تحلیلی را در پارک صنعتی سوژو، همراه با سایت های تحقیقاتی پستانداران غیرانسانی در گوانگشی و سوژو اجرا می کند. نزدیک به 60 کارمند دارد و رهبران پروژه دارای مدرک کارشناسی ارشد یا دکترا هستند. این تیم تجربه پشتیبانی از بیش از 300 برنامه کاربردی جدید تحقیقاتی (IND) را دارد و در رسیدگی به چالش‌های پیچیده در طول توسعه داروی خودایمنی و ارائه نظارتی تخصص دارد.

·  20+ مدل NHP بیماری خودایمنی

·  200+ مدل حیوانی بیماری خودایمنی

·  تجربه پشتیبانی از 300+ برنامه IND در بیماری های خود ایمنی

سلب مسئولیت. این مقاله برای مرجع ارائه شده است و به منزله مشاوره سرمایه گذاری نیست. سرمایه گذارانی که بر اساس آن عمل می کنند این کار را با ریسک خود انجام می دهند. ناشر هیچ موضعی نسبت به اظهارات و قضاوت های ارائه شده ندارد و هیچ ضمانت صریح یا ضمنی در مورد صحت، قابلیت اطمینان یا کامل بودن محتوا نمی دهد. خوانندگان باید از آن به عنوان مرجع استفاده کنند و مسئولیت تصمیمات خود را بپذیرند. مقالات برای اهداف اطلاعاتی به اشتراک گذاشته می شوند. اگر محتوایی حقوق شما را نقض می کند، لطفا با ما تماس بگیرید و ما آن را حذف خواهیم کرد.