Պրուրիտուսը (քորը) տհաճ սենսացիա է, որը առաջացնում է քերծվելու ցանկություն՝ սկսած մեղմ անհանգստությունից մինչև անհաղթահարելի, հաշմանդամություն ունեցող պայմաններ: Այն կարող է կապված լինել մաշկի առաջնային խանգարումների (ատոպիկ դերմատիտ, psoriasis) կամ համակարգային հիվանդությունների (երիկամային, խոլեստատիկ, արյունաբանական, էնդոկրին) հետ: HKeyBio-ն առաջարկում է NHP-ի քոր առաջացման երկու լավ վավերացված մոդել՝ մեխանիկական վնաս պատճառած մոդելը (ընդօրինակում է վերքերի բուժման հետ կապված քորը) և IL-31-ի առաջացրած մոդելը (ուղղակիորեն ակտիվացնում է իմունային-նյարդային քորի հիմնական ուղին): Երկու մոդելներն էլ ամփոփում են մարդու քրոնիկ քորի առանձնահատկությունները՝ ապահովելով ամուր հարթակներ նոր հակաքորային թերապևտիկ միջոցների նախակլինիկական արդյունավետության փորձարկման համար:
| Քանակ: | |
|---|---|
瘙痒
Կլինիկական նշանակություն – Երկու լրացուցիչ մոդելներ ընդգրկում են քորի տարբեր պատճառաբանություններ՝ մեխանիկական վնաս (վերքի բուժում) և IL-31 միջնորդավորված (բորբոքային/նեյրոգեն):
Քանակականացվող վերջնակետեր – Քոր առաջացնող իրադարձություններ (քերծվածքային վարքագիծ) որպես առաջնային վերջնակետ; մոլեկուլային մարկերներ (IL-31, TGF-β mRNA) մեխանիկական պատկերացումների համար:
Թարգմանական արժեք – NHP մոդելներն առաջարկում են բարձր գենետիկական և ֆիզիոլոգիական նմանություն մարդկանց, որոնք իդեալական են քորի դեմ դեղամիջոցների փորձարկման համար (հակա-IL-31, JAK ինհիբիտորներ, TRP ալիքների մոդուլատորներ):
Բազմամեխանիզմի ծածկույթ – Մեխանիկական մոդելը ֆիքսում է վերքերի բուժման հետ կապված քորը; IL-31 մոդելը գրավում է բորբոքային/նեյրոգեն քորը:
IND-ի պատրաստ տվյալների փաթեթներ – Ուսումնասիրությունները կարող են իրականացվել GLP-ի սկզբունքներին համապատասխան:
Մեխանիկական վնաս պատճառած NHP Pruritus Model
IL-31-ի առաջացրած NHP քոր առաջացման մոդել
• Հակաքոր առաջացնող դեղամիջոցների արդյունավետության ստուգում (հակա-IL-31 հակամարմիններ, JAK ինհիբիտորներ, TRPV1 անտագոնիստներ, օփիոիդային ընկալիչների մոդուլատորներ)
• Թիրախային վավերացում IL-31-ի և հոսանքն ի վար ազդանշանային ուղիների համար
• Քրոնիկ քորի դեպքում գործողության մեխանիզմի ուսումնասիրություն
• Բիոմարկերի հայտնաբերում (IL-31, TGF-β, քորի հետ կապված այլ միջնորդներ)
• Պոտենցիալ քոր առաջացնող կողմնակի էֆեկտներ ունեցող միացությունների համար անվտանգության դեղաբանական հետազոտություններ IND-ը նպաստող
Պարամետր |
Մեխանիկական վնասի պատճառած մոդել |
IL-31 ինդուկտիվ մոդել |
Տեսակ |
Cynomolgus macaque (Macaca fascicularis) |
Cynomolgus macaque (Macaca fascicularis) |
Ինդուկցիոն մեթոդ |
Մաշկային մեխանիկական վնասվածք (մաշկի վնասվածք) |
Ռեկոմբինանտ IL-31 կիրառում (ենթամաշկային/ներմաշկային) |
Ուսման տևողությունը |
Վիրքից 7-14 օր հետո |
Մեկ կամ կրկնվող դեղաչափ; դիտարկումը մինչև 28 օր |
Հիմնական վերջնակետերը |
Քորի առաջացում (քերծվածքային վարքագիծ), IL-31 mRNA, TGF-β mRNA մաշկի մեջ |
Քոր առաջացնող իրադարձություններ (քերծվածքային վարքագիծ) |
Տվյալների փաթեթ |
Հում տվյալներ, վերլուծության հաշվետվություններ, քորի վարքի տեսագրություններ, qPCR տվյալներ (մեխանիկական մոդել), բիոինֆորմատիկա (ըստ ցանկության) | |
A1. NHP (Non-human Primate) քոր առաջացման մոդելները նախակլինիկական կենդանիների մոդելներ են հակաքոր առաջացնող դեղամիջոցների հետազոտության և մշակման համար: Շնորհիվ բարձր գենետիկական և ֆիզիոլոգիական նմանության NHP-ների և մարդկանց միջև, նրանք կարող են արդյունավետ կերպով նմանակել մարդու քոր առաջացումը: Մենք առաջարկում ենք երկու հիմնական մոդել՝ մեխանիկական վնասների հետևանքով առաջացած քորի մոդել և IL-31-ի հետևանքով առաջացած քոր մոդել, որոնք համապատասխանաբար նմանակում են վերքերի բուժման հետ կապված քորը և իմունային միջնորդությամբ պայմանավորված քրոնիկ քորը:
A2. Մեխանիկական վնասների հետևանքով առաջացած մոդելը կրկնում է մաշկի վերքերի բուժման ժամանակ առաջացող քորը, որը կատարյալ է վերքի վերականգնման և հետվիրահատական հակաքորի բուժման համար դեղերը գնահատելու համար: IL-31-ով առաջացած մոդելը ակտիվացնում է իմունային-նյարդային ազդանշանային ուղիները՝ ընդօրինակելու քրոնիկ քորը, ներառյալ ատոպիկ դերմատիտը, և այն կիրառվում է ալերգիկ և բորբոքային քրոնիկական քոր առաջացման համար դեղերի հետազոտության և մշակման համար:
A3. Քորի դրվագները ծառայում են որպես կլինիկական գնահատման հիմնական ցուցանիշ: Մենք նաև փորձարկում ենք IL-31-ի, TGF-β-ի և հարակից այլ գործոնների mRNA էքսպրեսիան մաշկի հյուսվածքներում: Այս մոդելները մեծ կայունություն ունեն մարդկանց հետ իրենց բարձր ֆիզիոլոգիական նմանության պատճառով, և տվյալները տալիս են ուժեղ կանխատեսող արժեք նոր դեղամիջոցների մշակման համար:
A4. Մեխանիկական վնասների հետևանքով առաջացած մոդելի համար մեխանիկական վնասվածքը ստեղծվում է 0-րդ օրը, իսկ պաշտոնական դիտարկումները սկսվում են 7-րդ օրը: IL-31-ով առաջացած մոդելի համար IL-31-ն իրականացվում է 0-րդ օրը, և ամբողջ փորձը տևում է մինչև 28-րդ օրը՝ գնահատելու դեղերի երկարաժամկետ արդյունավետությունը քրոնիկ քորի դեմ:
