ດ້ວຍຕະຫຼາດການປິ່ນປົວພະຍາດ psoriasis ທົ່ວໂລກຄາດວ່າຈະເກີນ 45 ຕື້ໂດລາໃນປີ 2030, ຄວາມຕ້ອງການສໍາລັບ ຕົວແບບສັດ psoriasis ທີ່ເຂັ້ມແຂງ, ການແປພາສາທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ ບໍ່ເຄີຍມີຫຼາຍກວ່ານັ້ນ. ຊີວະວິທະຍາທີ່ແນເປົ້າໃສ່ແກນ IL-23/Th17-ເຊັ່ນ: ຕ້ານ IL-17 ແລະ anti-IL-23 monoclonal antibodies-ໄດ້ຫັນປ່ຽນການດູແລຄົນເຈັບ, ແຕ່ທໍ່ສໍາລັບການປິ່ນປົວແບບກະທັນຫັນຮຸ່ນຕໍ່ໄປ, ຢາຍັບຍັ້ງ JAK, ແລະຢາທີ່ມີໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍຍັງສືບຕໍ່ຂະຫຍາຍອອກໄປ. ການຄົ້ນຄວ້າກ່ຽວກັບພະຍາດຜິວໜັງ Preclinical ແມ່ນຂຶ້ນກັບ ທີ່ມີຄຸນລັກສະນະດີ ຕົວແບບຂອງຫນູ psoriasis ແລະລະບົບຫນູທີ່ລວບລວມພະຍາດຂອງມະນຸດຢ່າງຊື່ສັດ, ຊ່ວຍໃຫ້ນັກຄົ້ນຄວ້າປະເມີນປະສິດທິພາບ, ກົນໄກ, ແລະຄວາມປອດໄພກ່ອນທີ່ຈະກ້າວໄປສູ່ການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍ. ຫຼັກຊັບທີ່ສົມບູນຂອງພວກເຮົາຂອງ ຮູບແບບ psoriasis preclinical ຂະຫຍາຍເສັ້ນທາງ induction ຫຼາຍ, ຊະນິດ, ແລະສາຍພັນ, ສະຫນອງການແກ້ໄຂທີ່ມີຄວາມຍືດຫຍຸ່ນ, IND ພ້ອມສໍາລັບໂຄງການພັດທະນາຢາແລະເຕັກໂນໂລຊີຊີວະພາບ.
ການເລືອກ ຮູບແບບສັດ psoriasis ທີ່ເຫມາະສົມ ແມ່ນການຕັດສິນໃຈທີ່ສໍາຄັນທີ່ມີຜົນກະທົບໂດຍກົງຕໍ່ມູນຄ່າການຄາດຄະເນຂອງຂໍ້ມູນ preclinical. ບໍ່ວ່າຈະເປັນໂຄງການຂອງທ່ານສຸມໃສ່ຊີວະວິທະຍາ, ໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍ, ຫຼືສູດຂອງຫົວຂໍ້, ການລວບລວມ ແບບຈໍາລອງຫນູ psoriasis ແລະລະບົບຫນູທີ່ຫຼາກຫຼາຍຂອງພວກເຮົາໃຫ້ແນ່ໃຈວ່າທ່ານສາມາດຈັບຄູ່ຮູບແບບທີ່ເຫມາະສົມກັບກົນໄກການປິ່ນປົວສະເພາະຂອງທ່ານແລະຈຸດປະສົງກົດລະບຽບ.
| ປະລິມານ: | |
|---|---|
ຂອງພວກເຮົາ ແບບຈໍາລອງສັດອັກເສບຜິວຫນັງ ຖືກຈັດຢູ່ໃນສາມແພລະຕະຟອມ induction ທີ່ສໍາຄັນ, ແຕ່ລະເປົ້າຫມາຍກົນໄກພູມຕ້ານທານທີ່ແຕກຕ່າງກັນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບພະຍາດ psoriatic ຂອງມະນຸດ:
1. IMQ-driven TLR7/8 ຮູບແບບເສັ້ນທາງ – ການ induction ທີ່ອີງໃສ່ Imiquimod ໃນສາຍພັນ C57BL/6, BALB/c, ແລະ Wistar, ເຫມາະສໍາລັບການສຶກສາການກະຕຸ້ນພູມຕ້ານທານຈາກທໍາມະຊາດແລະ pathology ຄ້າຍຄື plaque ແຫຼມ.
2. ຮູບແບບການເປີດໃຊ້ງານ IL-23-Centric Th17 – ແບບຈໍາລອງທີ່ຂັບເຄື່ອນດ້ວຍ cytokine ໃນຫນູ C57BL/6 ແລະຫນູ SD, ໂດຍສະເພາະການກໍານົດເປົ້າຫມາຍແກນ IL-23/IL-17 ເປັນສູນກາງຂອງ psoriasis ຊໍາເຮື້ອ.
3. ລະບົບການລວມຕົວ & Co-Induction - IMQ ບວກ IL-23 ຫຼື IL-23 ບວກ IL-36 ວິທີການຄູ່ສໍາລັບຄວາມຮຸນແຮງຂອງພະຍາດທີ່ເພີ່ມຂຶ້ນແລະການສຶກສາກົນໄກທີ່ສັບສົນ.
ແບບຈໍາລອງ psoriasis ຢ່າງກວ້າງຂວາງ - IMQ (TLR7/8 agonist), IL-23 (ການກະຕຸ້ນ Th17 ໂດຍກົງ), ແລະ ແບບປະສົມປະສານ psoriasis ສັດ ທີ່ກວມເອົາເສັ້ນທາງພູມຕ້ານທານທີ່ແຕກຕ່າງກັນ.
ມີຫຼາຍຊະນິດ/ສາຍພັນ – C57BL/6, ໜູ BALB/c ແລະໜູ Wistar ທີ່ມີຢູ່, ຊ່ວຍໃຫ້ການກວດສອບສາຍພັນ ແລະ ການປະເມີນທາງຢາສະເພາະຊະນິດ.
ຈຸດສິ້ນສຸດທີ່ສົມບູນແບບ - ຄະແນນ PASI, ຄວາມຫນາຂອງຫູ, ດັດຊະນີຂອງກະດູກສັນຫຼັງ, ນ້ໍາຫນັກຕົວ, ລະດັບ IL-17A, ຊີວະວິທະຍາຂອງຜິວຫນັງ (HE), ບວກກັບ immunohistochemistry ທາງເລືອກແລະ cytometry ການໄຫຼເຂົ້າສໍາລັບຄວາມເຂົ້າໃຈຂອງກົນໄກທີ່ເລິກເຊິ່ງ.
ມູນຄ່າການແປ – ເຫມາະສໍາລັບການທົດສອບຊີວະວິທະຍາ (ຕ້ານ IL-17, ຕ້ານ IL-23), ຢາຍັບຍັ້ງ JAK, PDE4 inhibitors, ແລະການປິ່ນປົວສະເພາະທີ່ພົ້ນເດັ່ນຂື້ນໃນສະພາບການທີ່ກ່ຽວຂ້ອງທາງດ້ານ physiological.
ຊຸດຂໍ້ມູນທີ່ກຽມພ້ອມ IND - ການສຶກສາທີ່ດໍາເນີນໄປຕາມຫຼັກການ GLP, ສະຫນອງເອກະສານທີ່ສອດຄ່ອງກັບກົດລະບຽບສໍາລັບການຍື່ນສະເຫນີ FDA ແລະ EMA.
ແຕ່ລະ ຕົວແບບສັດ psoriasis ໃນຫຼັກຊັບຂອງພວກເຮົາໄດ້ຮັບການກວດສອບຢ່າງເຂັ້ມງວດໂດຍຜ່ານການລັກສະນະພາຍໃນຢ່າງກວ້າງຂວາງແລະສິ່ງພິມທີ່ທົບທວນຄືນໂດຍເພື່ອນມິດ. ພາກສ່ວນຕໍ່ໄປນີ້ໃຫ້ລາຍລະອຽດດ້ານວິຊາການຂອງແຕ່ລະ ຮູບແບບ psoriasis preclinical , ລວມທັງວິທີການ induction, ລັກສະນະທາງ pathological, ຄໍາຮ້ອງສະຫມັກການແປພາສາ, ແລະຂໍ້ມູນການກວດສອບຕົວແທນ. ຮູບ ແບບຫນູ psoriasis ແລະເວທີຫນູຖືກຮັກສາໄວ້ພາຍໃຕ້ເງື່ອນໄຂອຸປະສັກທີ່ເຂັ້ມງວດດ້ວຍໂປໂຕຄອນມາດຕະຖານເພື່ອຮັບປະກັນການສືບພັນໃນທົ່ວການສຶກສາແລະສະຖານທີ່.
IMQ Induced C57BL/6 ຮູບແບບ psoriasis
IMQ Induced hIL-17 C57BL/6 ຕົວແບບປ່ຽນພັນຂອງເມົາສ໌ psoriasis
IMQ Induced BALB/c ຮູບແບບ psoriasis
IMQ Induced Wistar Psoriasis Model
IL-23 Induced C57BL/6 ຮູບແບບ psoriasis
IL-23 Induced SD Rat Psoriasis Model
IL-23+IMQ Induced C57BL/6 ຮູບແບບ psoriasis
IL-23+IL-36 Induced C57BL/6 ຮູບແບບ psoriasis
ຂອງພວກເຮົາ ຮູບແບບສັດ psoriasis ໃຫ້ບໍລິການຢ່າງກວ້າງຂວາງຂອງການຄົ້ນພົບຢາແລະຄໍາຮ້ອງສະຫມັກການພັດທະນາ, ຈາກການກວດສອບເປົ້າຫມາຍເບື້ອງຕົ້ນໂດຍຜ່ານ toxicology ທີ່ເປີດໃຫ້ IND. versatility ຂອງ ແບບຈໍາລອງ psoriasis preclinical ເຫຼົ່ານີ້ ເຮັດໃຫ້ຜູ້ສະຫນັບສະຫນູນສາມາດປະເມີນວິທີການປິ່ນປົວທີ່ຫຼາກຫຼາຍໃນສະພາບການທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ physiologically. ໃບສະໝັກຕົວແທນລວມມີ:
• ການທົດສອບປະສິດທິພາບທາງດ້ານຊີວະວິທະຍາ ທີ່ກຳນົດເປົ້າໝາຍ IL-17 (secukinumab, ixekizumab), IL-23 (guselkumab, risankizumab), ແລະ TNF-α (etanercept, adalimumab) ໃນການຕັ້ງຄ່າທາງດ້ານສະລີລະວິທະຍາທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ.
• ການປະເມີນຜົນຂອງຢາຍັບຍັ້ງໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍ ລວມທັງ JAK inhibitors (tofacitinib, upadacitinib), PDE4 inhibitors (apremilast), TYK2 modulators, ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍຢາປົວພະຍາດທີ່ພົ້ນເດັ່ນຂື້ນເຂົ້າໄປໃນທໍ່ທາງຜິວຫນັງ.
• ການກວດສອບເປົ້າໝາຍສໍາລັບເສັ້ນທາງ Th17, IL-23, ແລະ TLR ໃນ psoriasis, ສະຫນັບສະຫນູນການຕັດສິນໃຈ go/no-go ໃນຂັ້ນຕອນການຄົ້ນພົບຢາແລະແຈ້ງຍຸດທະສາດ biomarker ທາງດ້ານການຊ່ວຍ.
• ການຄົ້ນພົບ ແລະ ການກຳນົດລັກສະນະທາງຊີວະພາບ (ການວັດແທກປະລິມານ IL-17A, ຂັ້ນຕອນການໃຫ້ຄະແນນ PASI, ລະບົບການໃຫ້ຄະແນນ histopathology) ເພື່ອຮອງຮັບການແບ່ງຊັ້ນຂອງຄົນເຈັບ ແລະການເລືອກຈຸດສິ້ນສຸດທາງຄລີນິກ.
• ການສຶກສາດ້ານການຢາ ແລະ ພິດວິທະຍາທີ່ເປີດໃຫ້ IND ດໍາເນີນພາຍໃຕ້ຫຼັກການ GLP, ສະຫນອງບັນດາອົງການຄວບຄຸມທີ່ມີຊຸດຂໍ້ມູນການກວດສອບທີ່ສົມບູນແບບສໍາລັບການສືບສວນຄໍາຮ້ອງສະຫມັກຢາໃຫມ່.
ພາລາມິເຕີ |
ຂໍ້ມູນຈໍາເພາະ |
ຊະນິດ/ສາຍພັນ |
ຫນູ C57BL/6, ຫນູ BALB/c, ຫນູ Wistar |
ວິທີການ induction |
ທາສີຄີມ IMQ (5%) ປະຈໍາວັນສໍາລັບ 5-7 ມື້; ການສັກຢາ Intradermal IL-23 (ຄັ້ງດຽວຫຼືຫຼາຍຄັ້ງ); IMQ + IL-23 ປະສົມປະສານ; ການປະສົມປະສານ IL-23 + IL-36 |
ໄລຍະເວລາການສຶກສາ |
5-14 ມື້ (ແບບ IMQ); 3-7 ມື້ (ແບບ IL-23) |
ຈຸດສຸດທ້າຍທີ່ສໍາຄັນ |
ຄະແນນ PASI (erythema, ຂະ ໜາດ, ຄວາມຫນາ), ຄວາມຫນາຂອງຫູ, ນ້ ຳ ໜັກ ຮ່າງກາຍ, ດັດຊະນີ spleen, ລະດັບ IL-17A (ELISA/qPCR), histopathology ຜິວ ໜັງ (ການໃຫ້ຄະແນນ HE ສຳ ລັບໂຣກ acanthosis, parakeratosis, ອັກເສບອັກເສບ), ທາງເລືອກ: immunohistochemistry, flow cytometry |
| ການຄວບຄຸມທາງບວກ | Dexamethasone ຫຼື anti-IL-17 ພູມຕ້ານທານທີ່ມີຢູ່ເປັນສານປະກອບອ້າງອີງ |
| ຊຸດຂໍ້ມູນ | ຂໍ້ມູນດິບ, ບົດລາຍງານການວິເຄາະ, ຄະແນນທາງຄລີນິກ, ສະໄລ້ histology, ຜົນໄດ້ຮັບ ELISA, ຊີວະວິທະຍາ (ທາງເລືອກ) |
A1: ພວກເຮົາມີຮູບແບບ psoriasis ເຕັມຮູບແບບ, ລວມທັງຕົວແບບ IMQ-induced ໃນ C57BL/6, ຫນູ BALB/c ແລະຫນູ Wistar, ແບບຈໍາລອງ IL-23-induced, ແບບປະສົມປະສານ IL-23+IMQ ແລະແບບຈໍາລອງ IL-23+IL-36 ໃນຫນູ C57BL/6.
A2: IMQ ເປີດໃຊ້ເສັ້ນທາງ TLR ເພື່ອເຮັດໃຫ້ເກີດພະຍາດຜິວໜັງທີ່ຄ້າຍຄື psoriasis. IL-23 ເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ Th17 ຜ່ານγδ T cells. ແບບປະສົມປະສານຮ່ວມກັນກະຕຸ້ນຫຼາຍເສັ້ນທາງທີ່ສໍາຄັນເພື່ອຈໍາລອງຄວາມກ້າວຫນ້າທາງດ້ານ pathological ສະລັບສັບຊ້ອນຂອງ psoriasis.
A3: ພວກເຮົາຕິດຕາມນ້ໍາຫນັກຕົວ, ຄວາມຫນາຂອງຫູ, ຄະແນນ PASI ແລະດັດຊະນີ spleen ທາງຄລີນິກ. ພວກເຮົາຍັງກວດພົບ cytokines ທີ່ສໍາຄັນເຊັ່ນ IL-17A ແລະດໍາເນີນການ staining HE ເພື່ອວິເຄາະການປ່ຽນແປງທາງ pathological ຜິວຫນັງ.
A4: ຮູບແບບ IMQ-induced ໃຊ້ເວລາ 6 ມື້; IL-23 ແບບດຽວແລ່ນໄດ້ 14 ມື້; ຮູບແບບ IL-23+IMQ ໃຊ້ເວລາ 5 ມື້; ຮູບແບບ IL-23+IL-36 ແມ່ນສໍາເລັດພາຍໃນ 7 ມື້.
