ជាមួយនឹងទីផ្សារព្យាបាលជំងឺស្បែករបកក្រហមសកលដែលត្រូវបានព្យាករថានឹងលើសពី 45 ពាន់លានដុល្លារនៅឆ្នាំ 2030 តម្រូវការសម្រាប់ គំរូសត្វជំងឺស្បែករបកក្រហម ដែលពាក់ព័ន្ធខ្លាំងដែលបកប្រែ មិនដែលមានច្រើនជាងនេះ។ ជីវវិទ្យាដែលកំណត់គោលដៅលើអ័ក្ស IL-23/Th17 ដូចជាប្រឆាំងនឹង IL-17 និងអង្គបដិប្រាណ monoclonal ប្រឆាំង IL-23 បានផ្លាស់ប្តូរការថែទាំអ្នកជំងឺ ប៉ុន្តែបំពង់សម្រាប់ការព្យាបាលតាមប្រធានបទជំនាន់ក្រោយ ថ្នាំ JAK inhibitors និងថ្នាំម៉ូលេគុលតូចនៅតែបន្តពង្រីក។ ការស្រាវជ្រាវផ្នែកសើស្បែកជាមុនអាស្រ័យលើ ដែលមានលក្ខណៈល្អ គំរូកណ្តុរជំងឺស្បែករបកក្រហម និងប្រព័ន្ធកណ្តុរដែលរៀបរាប់ឡើងវិញដោយស្មោះត្រង់នូវរោគសាស្ត្រនៃជំងឺរបស់មនុស្ស ដែលអនុញ្ញាតឱ្យអ្នកស្រាវជ្រាវវាយតម្លៃប្រសិទ្ធភាព យន្តការ និងសុវត្ថិភាព មុនពេលឈានទៅដល់ការសាកល្បងព្យាបាល។ ផលប័ត្រដ៏ទូលំទូលាយរបស់យើងនៃ គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហមក្នុងកម្រិតបឋម លាតសន្ធឹងលើផ្លូវបញ្ចូល ពូជ និងប្រភេទជាច្រើន ដោយផ្តល់នូវដំណោះស្រាយដែលអាចបត់បែនបាន និងត្រៀមខ្លួនជាស្រេច IND សម្រាប់កម្មវិធីអភិវឌ្ឍន៍ឱសថ និងជីវបច្ចេកវិទ្យា។
ការជ្រើសរើស ដែលសមស្រប គំរូសត្វជំងឺស្បែករបកក្រហម គឺជាការសម្រេចចិត្តដ៏សំខាន់ដែលជះឥទ្ធិពលដោយផ្ទាល់ទៅលើតម្លៃព្យាករណ៍នៃទិន្នន័យបឋម។ មិនថាកម្មវិធីរបស់អ្នកផ្តោតលើជីវវិទ្យា ម៉ូលេគុលតូច ឬទម្រង់ប្រធានបទទេ ការប្រមូលផ្ដុំនៃ គំរូកណ្តុរជំងឺស្បែករបកក្រហម និងប្រព័ន្ធផ្អែកលើកណ្តុររបស់យើងធានាថាអ្នកអាចផ្គូផ្គងគំរូត្រឹមត្រូវទៅនឹងយន្តការព្យាបាលជាក់លាក់ និងគោលបំណងបទប្បញ្ញត្តិរបស់អ្នក។
| បរិមាណ៖ | |
|---|---|
របស់យើង គំរូសត្វរលាកស្បែក ត្រូវបានរៀបចំឡើងនៅទូទាំងវេទិកាសំខាន់បី ដែលនីមួយៗផ្តោតលើយន្តការភាពស៊ាំផ្សេងៗគ្នាទាក់ទងនឹងជំងឺ psoriatic របស់មនុស្ស៖
1. IMQ-Driven TLR7/8 Pathway Models – Imiquimod-based induction in C57BL/6, BALB/c, and Wistar strains, and Wistar, good for study innate immun activation and acute-plaque-pathology.
2. គំរូធ្វើឱ្យសកម្ម IL-23-Centric Th17 - គំរូជំរុញដោយ cytokine នៅក្នុងកណ្តុរ C57BL/6 និងកណ្តុរ SD ជាពិសេសផ្តោតលើអ័ក្ស IL-23/IL-17 កណ្តាលទៅនឹងជំងឺស្បែក psoriasis រ៉ាំរ៉ៃ។
3. ប្រព័ន្ធរួមបញ្ចូលគ្នា និងរួមបញ្ជូលគ្នា – IMQ បូក IL-23 ឬ IL-23 បូក IL-36 វិធីសាស្រ្តពីរផ្លូវសម្រាប់ការពង្រឹងភាពធ្ងន់ធ្ងរនៃជំងឺ និងការសិក្សាយន្តការស្មុគ្រស្មាញ។
ផលប័ត្រគំរូជំងឺស្បែករបកក្រហមទូលំទូលាយ – IMQ (TLR7/8 agonist), IL-23 (ការធ្វើឱ្យសកម្ម Th17 ដោយផ្ទាល់) និង គំរូសត្វជំងឺស្បែករបកក្រហម រួមបញ្ចូលគ្នា ដែលគ្របដណ្តប់ផ្លូវភាពស៊ាំផ្សេងៗគ្នា។
ប្រភេទ/ពូជច្រើនប្រភេទ – C57BL/6 កណ្តុរ BALB/c និងកណ្តុរ Wistar ដែលអាចប្រើបាន ដែលអនុញ្ញាតឱ្យមានសុពលភាពឆ្លងមេរោគ និងការវាយតម្លៃផ្នែកឱសថសាស្ត្រជាក់លាក់។
ចំណុចបញ្ចប់ដ៏ទូលំទូលាយ - ពិន្ទុ PASI, កម្រាស់ត្រចៀក, សន្ទស្សន៍លំពែង, ទម្ងន់រាងកាយ, កម្រិត IL-17A, រោគវិទ្យាស្បែក (HE) បូករួមទាំង immunohistochemistry ស្រេចចិត្ត និងលំហូរ cytometry សម្រាប់ការយល់ដឹងអំពីយន្តការស៊ីជម្រៅ។
តម្លៃនៃការបកប្រែ - ល្អបំផុតសម្រាប់ការធ្វើតេស្តជីវសាស្ត្រ (ប្រឆាំងនឹង IL-17, ប្រឆាំងនឹង IL-23), ថ្នាំ JAK inhibitors, PDE4 inhibitors និងការព្យាបាលតាមប្រធានបទដែលកំពុងលេចចេញនៅក្នុងបរិបទដែលទាក់ទងនឹងសរីរវិទ្យា។
កញ្ចប់ទិន្នន័យដែលត្រៀមរួចជាស្រេច IND - ការសិក្សាដែលធ្វើឡើងដោយអនុលោមតាមគោលការណ៍ GLP ដោយផ្តល់នូវឯកសារអនុលោមតាមបទប្បញ្ញត្តិសម្រាប់ការដាក់ស្នើ FDA និង EMA ។
នីមួយៗ គំរូសត្វជំងឺស្បែករបកក្រហម នៅក្នុងផលប័ត្ររបស់យើងត្រូវបានផ្ទៀងផ្ទាត់យ៉ាងម៉ត់ចត់តាមរយៈការកំណត់លក្ខណៈខាងក្នុងយ៉ាងទូលំទូលាយ និងការបោះពុម្ពផ្សាយដែលត្រួតពិនិត្យដោយមិត្តភ័ក្តិ។ ផ្នែកខាងក្រោមផ្តល់នូវការពិពណ៌នាបច្ចេកទេសលម្អិតនៃ គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម នីមួយៗ រួមទាំងវិធីសាស្ត្រណែនាំ លក្ខណៈរោគសាស្ត្រ កម្មវិធីបកប្រែ និងទិន្នន័យសុពលភាពតំណាង។ ទាំងនេះ គំរូកណ្តុរជំងឺស្បែករបកក្រហម និងវេទិកាកណ្តុរ ត្រូវបានរក្សានៅក្រោមលក្ខខណ្ឌរបាំងដ៏តឹងរ៉ឹងជាមួយនឹងពិធីការស្តង់ដារ ដើម្បីធានាឱ្យមានការផលិតឡើងវិញនៅទូទាំងការសិក្សា និងគេហទំព័រ។
IMQ Induced C57BL/6 គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម
IMQ Induced hIL-17 C57BL/6 កណ្តុរប្តូរហ្សែន គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម
IMQ Induced BALB/c គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម
IMQ Induced Wistar Psoriasis Model
IL-23 Induced C57BL/6 គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម
គំរូ IL-23 Induced SD Rat Psoriasis Model
IL-23+IMQ Induced C57BL/6 គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម
IL-23+IL-36 Induced C57BL/6 គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម
របស់យើង គំរូសត្វជំងឺស្បែករបកក្រហម បម្រើនូវវិសាលគមទូលំទូលាយនៃការរកឃើញថ្នាំ និងកម្មវិធីអភិវឌ្ឍន៍ ពីការកំណត់គោលដៅដំបូងតាមរយៈ IND-enabled toxicology ។ ភាពអាចបត់បែនបាននៃ គំរូជំងឺស្បែករបកក្រហម preclinical ទាំងនេះ អាចឱ្យអ្នកឧបត្ថម្ភដើម្បីវាយតម្លៃវិធីព្យាបាលចម្រុះនៅក្នុងបរិបទដែលពាក់ព័ន្ធខាងសរីរវិទ្យា។ កម្មវិធីតំណាងរួមមាន:
• ការធ្វើតេស្តប្រសិទ្ធភាពនៃជីវវិទ្យា ដែលកំណត់គោលដៅ IL-17 (secukinumab, ixekizumab), IL-23 (guselkuma, risankizumab) និង TNF-α (etanercept, adalimumab) ក្នុងការកំណត់ជាមុនទាក់ទងនឹងសរីរវិទ្យា។
• ការវាយតម្លៃលើថ្នាំទប់ស្កាត់ម៉ូលេគុលតូចៗ រួមទាំងថ្នាំ JAK inhibitors (tofacitinib, upadacitinib), PDE4 inhibitors (apremilast), TYK2 modulators និងការព្យាបាលតាមប្រធានបទដែលកំពុងលេចចេញចូលក្នុងបំពង់បង្ហូរប្រេង។
• ការកំណត់សុពលភាពគោលដៅសម្រាប់ផ្លូវ Th17, IL-23 និង TLR ក្នុងជំងឺស្បែករបកក្រហម គាំទ្រដល់ការសម្រេចចិត្តទៅ/មិនទៅណានៅដំណាក់កាលដំបូងនៃការរកឃើញថ្នាំ និងការជូនដំណឹងអំពីយុទ្ធសាស្ត្រ biomarker គ្លីនិក។
• ការរកឃើញ និងការកំណត់លក្ខណៈរបស់ Biomarker (បរិមាណ IL-17A, ក្បួនដោះស្រាយការដាក់ពិន្ទុ PASI, ប្រព័ន្ធចាត់ថ្នាក់ histopathology) ដើម្បីគាំទ្រដល់ការដាក់កម្រិតអ្នកជំងឺ និងការជ្រើសរើសចំណុចបញ្ចប់នៃគ្លីនិក។
• ការសិក្សាផ្នែកឱសថសាស្ត្រ និងថ្នាំពុលដែលអនុញ្ញាតដោយ IND ដែលធ្វើឡើងក្រោមគោលការណ៍ GLP ដោយផ្តល់ឱ្យភ្នាក់ងារនិយតកម្មនូវកញ្ចប់ទិន្នន័យដែលត្រៀមរួចជាស្រេចសម្រាប់សវនកម្មពេញលេញសម្រាប់កម្មវិធីថ្នាំថ្មីដែលស៊ើបអង្កេត។
ប៉ារ៉ាម៉ែត្រ |
ការបញ្ជាក់ |
ប្រភេទ/ពូជ |
កណ្តុរ C57BL/6, កណ្តុរ BALB/c, កណ្តុរ Wistar |
វិធីសាស្រ្តបញ្ចូល |
ក្រែម IMQ (5%) ប្រចាំថ្ងៃសម្រាប់រយៈពេល 5-7 ថ្ងៃ; ការចាក់ថ្នាំ Intradermal IL-23 (ដូសតែមួយឬច្រើន); ការរួមបញ្ចូលគ្នា IMQ + IL-23; ការរួមបញ្ចូលគ្នា IL-23 + IL-36 |
រយៈពេលសិក្សា |
5-14 ថ្ងៃ (ម៉ូដែល IMQ); 3-7 ថ្ងៃ (ម៉ូដែល IL-23) |
ចំណុចបញ្ចប់សំខាន់ៗ |
ពិន្ទុ PASI (erythema, ការធ្វើមាត្រដ្ឋាន, កម្រាស់), កម្រាស់ត្រចៀក, ទំងន់រាងកាយ, សន្ទស្សន៍លំពែង, កម្រិត IL-17A (ELISA/qPCR), រោគវិទ្យានៃស្បែក (ការវាយតម្លៃរបស់ HE សម្រាប់ acanthosis, parakeratosis, ការជ្រៀតចូលនៃការរលាក), ស្រេចចិត្ត: immunohistochemistry, លំហូរ cytometry |
| ការត្រួតពិនិត្យជាវិជ្ជមាន | Dexamethasone ឬអង្គបដិប្រាណប្រឆាំង IL-17 មានជាសមាសធាតុយោង |
| កញ្ចប់ទិន្នន័យ | ទិន្នន័យឆៅ របាយការណ៍វិភាគ ពិន្ទុព្យាបាល ស្លាយជីវវិទ្យា លទ្ធផល ELISA ជីវព័ត៌មានវិទ្យា (ជាជម្រើស) |
A1: យើងមានគំរូជំងឺស្បែករបកក្រហមជាច្រើនប្រភេទ រួមទាំងម៉ូដែលដែលបណ្ដាលមកពី IMQ នៅក្នុង C57BL/6 កណ្តុរ BALB/c និងកណ្តុរ Wistar ម៉ូដែល IL-23-induced ម៉ូដែល IL-23+IMQ រួមបញ្ចូលគ្នា និងម៉ូដែល IL-23+IL-36 នៅក្នុងកណ្តុរ C57BL/6 ។
A2: IMQ ធ្វើឱ្យផ្លូវ TLR ធ្វើឱ្យមានដំបៅស្បែកដូចជំងឺស្បែករបកក្រហម។ IL-23 បង្កឱ្យមានការរលាកដែលទាក់ទងនឹង Th17 តាមរយៈកោសិកាγδ។ គំរូរួមបញ្ចូលគ្នារួមគ្នាធ្វើឱ្យផ្លូវសំខាន់ៗជាច្រើនដើម្បីក្លែងធ្វើដំណើរការរោគសាស្ត្រស្មុគស្មាញនៃជំងឺស្បែករបកក្រហម។
A3: យើងត្រួតពិនិត្យទម្ងន់រាងកាយ កម្រាស់ត្រចៀក ពិន្ទុ PASI និងសន្ទស្សន៍លំពែងតាមគ្លីនិក។ យើងក៏រកឃើញ cytokines សំខាន់ៗដូចជា IL-17A និងធ្វើស្នាមប្រឡាក់ HE ដើម្បីវិភាគការផ្លាស់ប្តូររោគសាស្ត្រនៃស្បែក។
A4: ម៉ូដែល IMQ-induced មានរយៈពេល 6 ថ្ងៃ; ម៉ូដែលតែមួយ IL-23 ដំណើរការរយៈពេល 14 ថ្ងៃ; ម៉ូដែល IL-23+IMQ ចំណាយពេល 5 ថ្ងៃ; ម៉ូដែល IL-23+IL-36 ត្រូវបានបញ្ចប់ក្នុងរយៈពេល 7 ថ្ងៃ។
