ကမ္ဘာလုံးဆိုင်ရာ psoriasis ကုထုံးစျေးကွက်သည် 2030 ခုနှစ်တွင် $45 billion ထက်ကျော်လွန်ရန်ခန့်မှန်းထားသောကြောင့်၊ ခိုင်မာသောဘာသာပြန်နှင့်သက်ဆိုင်သော psoriasis တိရစ္ဆာန်ပုံစံ များအတွက်ဝယ်လိုအားသည် ဘယ်သောအခါမှမပိုပါ။ IL-23/Th17 ဝင်ရိုးကို ပစ်မှတ်ထားသည့် ဇီဝဗေဒပညာရပ်များ—ထိုကဲ့သို့သော anti-IL-17 နှင့် anti-IL-23 monoclonal antibodies များ—သည် လူနာစောင့်ရှောက်မှုကို အသွင်ပြောင်းသွားသော်လည်း မျိုးဆက်သစ် လိမ်းဆေးကုထုံးများ၊ JAK inhibitors နှင့် မော်လီကျူးငယ်ဆေးဝါးများအတွက် ပိုက်လိုင်းသည် ဆက်လက်ချဲ့ထွင်နေပါသည်။ Preclinical dermatology research သည် ကောင်းမွန်သောသွင်ပြင်လက္ခဏာရှိသော psoriasis mouse မော်ဒယ်များ နှင့် ကြွက်စနစ်များပေါ်တွင် မူတည်ပါသည်။ သုတေသီများအား လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုသို့မတက်မီတွင် ထိရောက်မှု ၊ ယန္တရား နှင့် ဘေးကင်းမှုကို အကဲဖြတ်နိုင်စေမည့် လူသား၏ရောဂါဗေဒကို သစ္စာရှိစွာ ပြန်လည်ပုံဖော်ပေးသည့် ကျွန်ုပ်တို့၏ ပြီးပြည့်စုံသော preclinical psoriasis မော်ဒယ်များ၏ အစုစုသည် ဆေးဝါးနှင့် ဇီဝနည်းပညာ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှု ပရိုဂရမ်များအတွက် လိုက်လျောညီထွေရှိသော၊ IND-အဆင်သင့် ဖြေရှင်းချက်များကို ပံ့ပိုးပေးသည့် အသွင်ကူးပြောင်းရေးလမ်းကြောင်းများ၊ မျိုးစိတ်များနှင့် မျိုးကွဲမျိုးစုံကို ဖြန့်ကြက်ထားသည်။
သင့်လျော်သော psoriasis တိရိစ္ဆာန်ပုံစံကို ရွေးချယ်ခြင်း သည် ကုသမှုဆိုင်ရာ အချက်အလက်များ၏ ခန့်မှန်းတန်ဖိုးကို တိုက်ရိုက်သက်ရောက်စေသည့် အရေးကြီးသော ဆုံးဖြတ်ချက်ဖြစ်သည်။ သင့်ပရိုဂရမ်သည် ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ၊ သေးငယ်သောမော်လီကျူးများ သို့မဟုတ် လိမ်းဆေးဖော်မြူလာများကို အာရုံစိုက်သည်ဖြစ်စေ ကျွန်ုပ်တို့၏ကွဲပြားသော psoriasis မောက်စ်မော်ဒယ်များ နှင့် ကြွက်အခြေခံစနစ်များစုစည်းမှုမှ သင့်တိကျသောကုထုံးယန္တရားနှင့် စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းရည်မှန်းချက်များနှင့် မှန်ကန်သောပုံစံကို ကိုက်ညီနိုင်စေရန် သေချာစေသည်။
| အရေအတွက်- | |
|---|---|
ကျွန်ုပ်တို့၏ အရေပြားရောင်ရမ်းခြင်း တိရစ္ဆာန်ပုံစံများကို အဓိက induction platform သုံးခုတွင် ဖွဲ့စည်းထားပြီး၊ တစ်ခုစီသည် လူသား psoriatic ရောဂါနှင့် သက်ဆိုင်သည့် ကွဲပြားသော ကိုယ်ခံစွမ်းအားဆိုင်ရာ ယန္တရားများကို ပစ်မှတ်ထားပါသည်-
1. IMQ-Driven TLR7/8 Pathway Models – C57BL/6, BALB/c, နှင့် Wistar မျိုးကွဲများတွင် Imiquimod-based induction innate immune activation and acute plaque-like pathology ကိုလေ့လာရန်အတွက် အကောင်းဆုံးဖြစ်သည်။
2. IL-23-Centric Th17 Activation Models – C57BL/6 ကြွက်များနှင့် SD ကြွက်များတွင် Cytokine-driven မော်ဒယ်များ အထူးသဖြင့် IL-23/IL-17 ဝင်ရိုးကို နာတာရှည် psoriasis ၏ဗဟိုကို ပစ်မှတ်ထားသည်။
3. ပေါင်းစပ်ခြင်းနှင့် ပူးပေါင်းထည့်သွင်းခြင်းစနစ်များ – IMQ နှင့် IL-23 သို့မဟုတ် IL-23 နှင့် IL-36 နှစ်ခုတွဲနည်းလမ်းများသည် ရောဂါပြင်းထန်မှုနှင့် ရှုပ်ထွေးသော စက်ယန္တရားလေ့လာမှုများအတွက် ပေါင်းစပ်နည်းလမ်းများ။
ကျယ်ပြန့်သော psoriasis မော်ဒယ်အစုစု – IMQ (TLR7/8 agonist), IL-23 (တိုက်ရိုက် Th17 အသက်သွင်းခြင်း) နှင့် psoriasis တိရစ္ဆာန်ပုံစံများ ပေါင်းစပ်ထားသည်။ မတူညီသော ကိုယ်ခံအားစနစ်လမ်းကြောင်းများကို ဖုံးအုပ်ထားသော
မျိုးစိတ်/မျိုးကွဲမျိုးစုံ – C57BL/6၊ BALB/c ကြွက်များနှင့် Wistar ကြွက်များ ရရှိနိုင်ပြီး၊ မျိုးစိတ်အတည်ပြုချက်နှင့် မျိုးစိတ်အလိုက် ဆေးဝါးဗေဒအကဲဖြတ်မှုကို ခွင့်ပြုပေးသည်။
ပြည့်စုံသောအဆုံးမှတ်များ - PASI ရမှတ်၊ နားထူ၊ သရက်ရွက်အညွှန်းကိန်း၊ ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်၊ IL-17A အဆင့်များ၊ အရေပြားဆိုင်ရာ ရောဂါဗေဒ (HE)၊ နှင့် ပိုမိုနက်နဲသော စက်ယန္တရားဆိုင်ရာ ထိုးထွင်းသိမြင်မှုအတွက် ရွေးချယ်နိုင်သော ခုခံအားစနစ်နှင့် စီးဆင်းမှု cytometry။
ဘာသာပြန်တန်ဖိုး - ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာစမ်းသပ်မှုများ (anti-IL-17၊ anti-IL-23)၊ JAK inhibitors၊ PDE4 inhibitors နှင့် ဇီဝကမ္မဗေဒအရ ဆက်စပ်သော အခြေအနေတွင် ပေါ်ပေါက်လာသော လိမ်းဆေးကုထုံးများကို စမ်းသပ်ရန်အတွက် စံပြအဖြစ်။
IND-အဆင်သင့်ဒေတာပက်ကေ့ချ်များ - FDA နှင့် EMA တင်ပြမှုများအတွက် စည်းမျဉ်းစည်းကမ်း-ကိုက်ညီသောစာရွက်စာတမ်းများကို ပေးပို့ခြင်းဖြင့် GLP စည်းမျဉ်းများနှင့်အညီ လေ့လာမှုများ။
ကျွန်ုပ်တို့၏အစုစုရှိ တစ်ခုစီကို psoriasis တိရိစ္ဆာန်ပုံစံ ကျယ်ပြန့်သောအတွင်းပိုင်းလက္ခဏာရပ်များနှင့် သက်တူရွယ်တူပြန်လည်သုံးသပ်ထားသောထုတ်ဝေမှုများမှတစ်ဆင့် တိကျစွာအတည်ပြုထားသည်။ အောက်ဖော်ပြပါကဏ္ဍများသည် preclinical psoriasis မော်ဒယ် တစ်ခုစီ၏ အသေးစိတ်နည်းပညာဆိုင်ရာ ရှင်းလင်းချက်များကို ပေးပါသည်။ induction နည်းစနစ်၊ ရောဂါဗေဒဆိုင်ရာ အမှတ်အသားများ၊ ဘာသာပြန်ခြင်းဆိုင်ရာ အပလီကေးရှင်းများနှင့် ကိုယ်စားလှယ်အတည်ပြုချက်ဒေတာများအပါအဝင် ဤ psoriasis မောက်စ်မော်ဒယ်များ နှင့် ကြွက်ပလပ်ဖောင်းများကို လေ့လာမှုများနှင့် ဆိုက်များတစ်လျှောက် မျိုးပွားနိုင်စေရန် စံပြုပရိုတိုကောများဖြင့် တင်းကြပ်သောအတားအဆီးများအောက်တွင် ထိန်းသိမ်းထားသည်။
IMQ Induced C57BL/6 Psoriasis မော်ဒယ်
IMQ Induced hIL-17 C57BL/6 transgenic mouse Psoriasis မော်ဒယ်
IMQ Induced BALB/c Psoriasis ပုံစံ
IMQ Induced Wistar Psoriasis မော်ဒယ်
IL-23 Induced C57BL/6 Psoriasis မော်ဒယ်
IL-23 Induced SD Rat Psoriasis မော်ဒယ်
IL-23+IMQ Induced C57BL/6 Psoriasis မော်ဒယ်
IL-23+IL-36 Induced C57BL/6 Psoriasis မော်ဒယ်
ကျွန်ုပ်တို့၏ psoriasis တိရိစ္ဆာန်ပုံစံများသည် IND-enabled toxicology မှတဆင့် အစောပိုင်းပစ်မှတ်အတည်ပြုခြင်းမှ မူးယစ်ဆေးဝါးရှာဖွေတွေ့ရှိမှုနှင့် ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုဆိုင်ရာအသုံးချပရိုဂရမ်များ၏ကျယ်ပြန့်သောရောင်စဉ်များကို ဆောင်ရွက်ပေးပါသည်။ ဤ preclinical psoriasis မော်ဒယ် များ၏ ဘက်စုံသုံးနိုင်မှုသည် ဇီဝကမ္မဗေဒအရ သက်ဆိုင်သော အကြောင်းအရာတစ်ခုတွင် ကွဲပြားသော ကုထုံးပုံစံများကို အကဲဖြတ်ရန် စပွန်ဆာများကို ကူညီပေးသည်။ ကိုယ်စားလှယ်လျှောက်လွှာများတွင်-
• ဇီဝကမ္မဗေဒ ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ ထိရောက်မှုစမ်းသပ်ခြင်း ။ အရ သက်ဆိုင်သော ကြိုတင်လက်တွေ့အခြေအနေများတွင် IL-17 (secukinumab၊ ixekizumab), IL-23 (guselkumab, risankizumab) နှင့် TNF-α (etanercept, adalimumab) ကို ပစ်မှတ်ထား၍
• သေးငယ်သော မော်လီကျူး တားဆေးများကို အကဲဖြတ်ခြင်း ။ JAK inhibitors (tofacitinib, upadacitinib), PDE4 inhibitors (apremilast), TYK2 မော်လီတာများနှင့် အရေပြားဆိုင်ရာ ပိုက်လိုင်းများအတွင်းသို့ ပေါ်ပေါက်လာသော အရေပြားဆိုင်ရာ ကုသမှုများ အပါအဝင်
• psoriasis ရှိ Th17၊ IL-23၊ နှင့် TLR လမ်းကြောင်းများအတွက် ပစ်မှတ်တရားဝင်မှု ၊ ဆေးဝါးရှာဖွေမှုလုပ်ငန်းစဉ်တွင် စောစောစီးစီး go/no-go ဆုံးဖြတ်ချက်ချခြင်းကို ပံ့ပိုးပေးပြီး လက်တွေ့ biomarker နည်းဗျူဟာကို အသိပေးခြင်း။
• Biomarker ရှာဖွေတွေ့ရှိမှုနှင့် လက္ခဏာရပ်များ (IL-17A ပမာဏသတ်မှတ်ခြင်း၊ PASI အမှတ်ပေး အယ်လဂိုရီသမ်များ၊ histopathology အဆင့်သတ်မှတ်ခြင်းစနစ်များ) သည် လူနာ၏ အမျိုးအစားခွဲခြင်းနှင့် ဆေးခန်းအဆုံးမှတ်ရွေးချယ်ခြင်းကို ပံ့ပိုးပေးသည်။
• GLP စည်းမျဉ်းများအောက်တွင် ပြုလုပ်ခဲ့သော IND-ဖွင့်နိုင်သော ဆေးဝါးဗေဒနှင့် အဆိပ်ဗေဒ လေ့လာမှုများသည် စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုအသစ်အတွက် ဆေးဝါးအပလီကေးရှင်းများအတွက် ကျယ်ကျယ်ပြန့်ပြန့်၊ စာရင်းစစ်ပြင်ဆင်ထားသော ဒေတာပက်ကေ့ချ်များဖြင့် စည်းကမ်းအေဂျင်စီများအား ပံ့ပိုးပေးပါသည်။
ကန့်သတ်ချက် |
သတ်မှတ်ချက် |
မျိုးစိတ်/မျိုးစိတ်များ |
C57BL/6 မောက်စ်၊ BALB/c မောက်စ်၊ Wistar ကြွက် |
Induction နည်းလမ်းများ |
လိမ်းဆေး IMQ ခရင်မ် (၅%) နေ့စဉ် ၅-၇ ရက်၊ Intradermal IL-23 ထိုးဆေး (တစ်ကြိမ် သို့မဟုတ် အကြိမ်များစွာ); IMQ + IL-23 ပေါင်းစပ်မှု; IL-23 + IL-36 ပေါင်းစပ်မှု |
လေ့လာမှုကြာချိန် |
5-14 ရက် (IMQ မော်ဒယ်များ); ၃-၇ ရက် (IL-23 မော်ဒယ်များ) |
အဓိကအချက်များ |
PASI ရမှတ် (erythema၊ အရွယ်အစား၊ အထူ)၊ နားထူ၊ ကိုယ်အလေး ချိန်၊ သရက်ရွက်အညွှန်းကိန်း၊ IL-17A အဆင့် (ELISA/qPCR)၊ အရေပြားဆိုင်ရာ ရောဂါဗေဒ (acanthosis၊ parakeratosis အတွက် HE အမှတ်အသား၊ ရောင်ရမ်းမှု စိမ့်ဝင်မှု)၊ ရွေးချယ်နိုင်သည်- immunohistochemistry၊ flow cytometry |
| အပြုသဘောဆောင်သောထိန်းချုပ်မှု | Dexamethasone သို့မဟုတ် anti-IL-17 ပဋိပစ္စည်းကို ရည်ညွှန်းဒြပ်ပေါင်းများအဖြစ် ရနိုင်သည်။ |
| ဒေတာပက်ကေ့ချ် | ဒေတာကုန်ကြမ်းများ၊ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုအစီရင်ခံစာများ၊ ဆေးခန်းရမှတ်များ၊ histology ဆလိုက်များ၊ ELISA ရလဒ်များ၊ ဇီဝနည်းပညာများ (ချန်လှပ်ထားနိုင်သည်) |
A1- ကျွန်ုပ်တို့တွင် C57BL/6 တွင် IMQ-သွေးဆောင်သော မော်ဒယ်များ၊ BALB/c ကြွက်များနှင့် Wistar ကြွက်များ၊ IL-23- induced မော်ဒယ်၊ IL-23+IMQ မော်ဒယ်နှင့် C57BL/6 ကြွက်များတွင် ပေါင်းစပ်ထားသော IL-23+IL-36 မော်ဒယ်များ အပါအဝင် psoriasis မော်ဒယ်များ အပြည့်အစုံရှိပါသည်။
A2- IMQ သည် psoriasis ကဲ့သို့ အရေပြားဒဏ်ရာများဖြစ်ပေါ်စေရန် TLR လမ်းကြောင်းကို အသက်သွင်းသည်။ IL-23 သည် γδ T cells မှတစ်ဆင့် Th17 နှင့်ပတ်သက်သော ရောင်ရမ်းမှုကို ဖြစ်စေသည်။ ပေါင်းစပ်မော်ဒယ်များသည် psoriasis ၏ရှုပ်ထွေးသောရောဂါဗေဒဆိ် ဆေးဝါးကိုယ်စားလှယ်အား မိတ်ဆက်ပရိုတိုကောများ၊ ကုသမှုအချိန်ဇယားများနှင့် အဆုံးမှတ်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုများကို ဆောင်ရွက်ပေးပါသည်။
A3- ကျွန်ုပ်တို့သည် ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်၊ နားအထူ၊ PASI ရမှတ်နှင့် သရက်ရွက်အညွှန်းကို ဆေးခန်းတွင် စောင့်ကြည့်ပါသည်။ ကျွန်ုပ်တို့သည် IL-17A ကဲ့သို့သော အဓိကကျသော cytokines ကိုရှာဖွေပြီး အရေပြားရောဂါဆိုင်ရာပြောင်းလဲမှုများကိုခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာရန် HE စွန်းထင်းမှုကိုလုပ်ဆောင်သည်။
A4- IMQ-induced မော်ဒယ်သည် 6 ရက်ကြာသည်။ IL-23 မော်ဒယ်တစ်ခုတည်းသည် 14 ရက်အလုပ်လုပ်သည်။ IL-23+IMQ မော်ဒယ်သည် 5 ရက်ကြာသည်။ IL-23+IL-36 မော်ဒယ်သည် ၇ ရက်အတွင်း ပြီးစီးသည်။
