| Kogus: | |
|---|---|
Kliiniliselt oluline – võtab kokku inimese AAV koos MPO-ANCA patogeneesi, poolkuu glomerulonefriidi ja neerufunktsiooni häiretega.
Mehhanismipõhine – kombineerib MPO sensibiliseerimise glomerulaarse MPO ladestumisega anti-GBM antikeha kaudu, käivitades neutrofiilide aktivatsiooni ja poolkuu moodustumise.
Põhjalikud tulemusnäitajad – kehakaal, UACR, proteinuuria, seerumi CREA/UREA, IL-6 tase, neeru histopatoloogia (HE), immuunrakkude infiltratsioon (neutrofiilid, makrofaagid, T-rakud) FACS/IHC poolt.
Translatsiooniline väärtus – ideaalne komplemendi inhibiitorite (anti-C5), neutrofiilide modulaatorite, immunosupressantide ja B-rakkude/T-rakkude radadele suunatud bioloogiliste ainete testimiseks.
IND-valmidusega andmepaketid – uuringuid saab läbi viia vastavalt GLP põhimõtetele.
hMPO+Anti-GBM indutseeritud AAV mudel
• B-raku/T-raku radadele suunatud komplemendi inhibiitorite (anti-C5, C5aR antagonistid), neutrofiilide elastaasi inhibiitorite, immunosupressantide (tsüklofosfamiid, rituksimab) ja bioloogiliste ainete efektiivsuse testimine
• Neutrofiilide aktiveerimise, NEToosi ja komplemendi radade sihtvalideerimine
• Biomarkerite avastamine (MPO-ANCA, tsütokiinid, uriinimarkerid)
• Autoimmuunse vaskuliidi toimemehhanismi (MOA) uuringud
• IND-i võimaldavad farmakoloogilised ja toksikoloogilised uuringud
Parameeter |
Spetsifikatsioon |
Liik/tüvi |
C57BL/6 hiir |
Induktsiooni meetod |
Immuniseerimine inimese MPO-ga (hMPO) täielikus Freundi adjuvandis (CFA), millele järgneb glomerulaarse basaalmembraani vastase (GBM-vastase) antikeha subnefritogeenne annus (iv) |
Õppe kestus |
4–6 nädalat (sensibiliseerimine + väljakutse) |
Peamised lõpp-punktid |
Kehakaal, uriini albumiini ja kreatiniini suhe (UACR), proteinuuria, seerumi CREA/UREA, IL-6 tase (ELISA), neerude histopatoloogia (HE värvimine poolkuu glomerulonefriidi korral), immuunrakkude infiltratsioon (neutrofiilid, makrofaagid, CD4+ T-rakud, FACS-i või MPT-i ANCA-valik: MPO) |
Andmepakett |
Toorandmed, analüüsiaruanded, kliiniline keemia, uriinianalüüs, histoloogilised slaidid (HE), FACS-failid, bioinformaatika (valikuline) |
K: Kuidas hMPO+Anti-GBM mudel indutseerib AAV-d?
V: Hiired sensibiliseeritakse esmalt inimese MPO suhtes, tekitades MPO-spetsiifilise immuunvastuse. Järgnev GBM-vastase antikeha subnefritogeenne annus on suunatud glomerulaarsele basaalmembraanile, ladestades MPO glomerulitesse. See käivitab MPO-ANCA vahendatud neutrofiilide aktivatsiooni, poolkuu glomerulonefriidi ja neerukahjustuse.
K: Millised on peamised sarnasused inimese AAV-ga?
V: Mudelil on poolkuu glomerulonefriit, proteinuuria, neerufunktsiooni häired (kõrgenenud CREA/UREA), neutrofiilide ja makrofaagide infiltratsioon ning IL-6 tõus, mis peegeldab täpselt inimese MPO-ANCA-ga seotud vaskuliiti.
K: Kas seda mudelit saab kasutada IND-i võimaldavate uuringute jaoks?
V: Jah. Uuringuid saab läbi viia vastavalt GLP põhimõtetele regulatiivsete esitamiste jaoks (FDA, EMA).
K: Kas pakute kohandatud uuringuprotokolle (nt erinevad MPO allikad, anti-GBM annused)?
V: Absoluutselt. Meie teadusmeeskond kohandab induktsiooniprotokolle, raviskeeme ja lõpp-punktide analüüse teie konkreetse ravimikandidaadi jaoks.
