| Määrä: | |
|---|---|
Kliinisesti merkityksellinen – BLM:n aiheuttama ihofibroosi toistaa ihmisen SSc:n, johon liittyy ihon paksuuntumista, kollageenin kertymistä ja autovasta-aineiden tuotantoa.
Mekanismiohjattu – BLM indusoi DNA-vaurioita, oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, mikä johtaa fibroblastien aktivaatioon ja liialliseen kollageenin kertymiseen.
Kattavat päätepisteet – kehon paino, ihon vetokorkeus (mm), hydroksiproliinipitoisuus (kollageenin kvantifiointi), histopatologia (HE, Sirius Red), ihon paksuuden mittaus.
Translaatioarvo – Ihanteellinen antifibroottisten aineiden (nintedanibi, pirfenidoni), TGF-β-estäjien, tyrosiinikinaasiestäjien ja immunomodulaattoreiden testaamiseen.
IND-valmiit tietopaketit – Tutkimukset voidaan suorittaa GLP-periaatteiden mukaisesti.
BLM-indusoitu BALB/c SSc -malli
• Antifibroottisten aineiden (nintedanibi, pirfenidoni, TGF-β-estäjät, galektiini-3-estäjät) tehon testaus
• Tyrosiinikinaasin estäjien (imatinibi, dasatinibi) ja immunomodulaattoreiden (kortikosteroidit, mykofenolaatti) arviointi
• Kohdevalidointi fibroosireiteille (kollageenisynteesi, fibroblastien aktivaatio)
• Biomarkkerien löytö (hydroksiproliini, kollageenimarkkerit, tulehdusvälittäjät)
• IND:n mahdollistavat farmakologiset ja toksikologiset tutkimukset
Parametri |
Erittely |
Laji/kanta |
BALB/c hiiri |
Induktiomenetelmä |
Bleomysiinin (BLM, 50–100 μl 0,5–1 mg/ml liuosta) ihonsisäinen injektio ajeltulle selkäiholle, 2–3 kertaa viikossa 3–6 viikon ajan |
Opintojen kesto |
3-8 viikkoa (induktio + hoitovaihe) |
Tärkeimmät päätepisteet |
Kehon paino, ihon vetokorkeus (mm) ihon paksuuden/fibroosin mittana, hydroksiproliinipitoisuus (kollageenin kvantifiointi), ihon histopatologia (HE- ja Sirius Red -värjäys ihon paksuudella ja kollageenin kertymäpisteytys) |
| Positiivinen ohjaus | Nintedanibi tai pirfenidoni saatavilla antifibroottisina vertailuyhdisteinä |
| Datapaketti | Raakadata, analyysiraportit, histologiset objektilasit (HE, Sirius Red), hydroksiproliinimääritystulokset, bioinformatiikka (valinnainen) |
Korkea kustannustehokkuus ja suorituskyky: Se tukee useiden lääkekandidaattien tai annosryhmien rinnakkaista testausta pienemmillä kustannuksilla, mikä mahdollistaa nopean lyijyyhdisteiden seulonnan ja luokittelun.
Vakaa ja toistettava fenotyyppi: BLM-indusoitu hiiren SSc-malli on kulta-standardin alusta, jossa on hyvin dokumentoidut protokollat, jotka tarjoavat johdonmukaiset fibroosifenotyypit luotettavaa tehokkuuden vertailua varten.
Se sopii ihanteellisesti varhaiseen kohdevalidointiin, alustavaan tehokkuuden seulomiseen ja toimintamekanismitutkimuksiin, ja se toimii kustannustehokkaana ponnahduslautana ennen siirtymistä NHP-translaatiotutkimukseen.
Kliiniset ja toiminnalliset päätepisteet: Pitkittäinen ruumiinpainon seuranta turvallisuusarviointia varten ja ihon vetokorkeuden mittaus ihoskleroosin vakavuuden määrittämiseksi.
Biokemialliset päätepisteet: Hydroksiproliinipitoisuuden määritys ihokudoksessa kollageenitason kvantitatiiviseen havaitsemiseen.
Patologiset päätepisteet: H&E-värjäys ihon paksuuden ja tulehduksellisen infiltraation arvioimiseksi ja Sirius Red -värjäys spesifisen kollageenikuitujen visualisointiin ja fibroosin luokitukseen.
Pyynnöstä on saatavilla myös räätälöityjä sytokiiniprofilointi- ja autovasta-aineiden havaitsemismäärityksiä.
Kollageenisynteesiin, solunulkoisen matriisin uudelleenmuodostukseen ja fibroblastien aktivaatioon kohdistuvien antifibroottisten aineiden tehokkuuden seulonta.
Immunomodulaattoreiden, tulehduskipulääkkeiden ja sytokiiniin kohdistettujen biologisten aineiden arviointi autoimmuunivälitteisen fibroosin varalta.
Fibroottisten ja autoimmuunireittien tavoitevalidointi ja annos-vastetutkimukset lyijyyhdisteen optimoinnin tukemiseksi.
